Január utolsó napjaiban az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) javaslatára feltételes forgalomba hozatali engedélyt kapott a Pfizer Paxlovid nevű gyógyszere, az első szájon át szedhető antivirális készítmény, amit az Európai Unióban a COVID-19 kezelésére engedélyeztek. A PF-07321332 és ritonavir hatóanyagokat tartalmazó, kifejezetten a SARS-CoV-2 vírusra fejlesztett gyógyszer engedélyezése a védőoltások mellett a leginkább várt fejlemény a járvány kezdete óta, hiszen beadásához nincs szükség képzettségre, és igazoltan hatásos a súlyos COVID-19 megelőzésében. Alkalmazásának bevezetése ennek ellenére sem lesz zökkenőmentes, a továbbiakban többek közt ezt a problémakört, illetve a szer fejlesztésének történetét tekintjük át.
Világos célpont
A Pfizer connecticuti laborjának szakértői nem teljesen a nulláról kezdték a munkát, hanem a 2003-as SARS-járvány kapcsán elkezdett fejlesztést folytatták.
Az már akkor is világosnak tűnt, hogy a vírus ellen a legjobb módszer egy, a kórokozó életciklusában jól ismert szerepet játszó proteáz megcélzása lehet, amely kulcsfontosságú a vírus másolódásában.
Ha tehát sikerül egy olyan anyagot találni vagy kifejleszteni, amely kellően szorosan kötődik ehhez a fehérjéhez, a vírus replikációja megakadályozható a testben, és így megelőzhető, hogy a beteg állapota súlyosra forduljon.
Amikor a szakértők nekiugrottak a fejlesztésnek, az előjelek nagyon kedvezőnek látszottak. Hamar kiderült, hogy az emberi testben található több ezernyi ismert fehérje egyike sem tartalmazza azt a molekuláris struktúrát, amit a SARS-CoV-2-ben célba akartak venni. Ez azt jelentette, hogy ha sikerül megtalálni az alkalmas szert, az csak a vírusra fog hatni, és nem lesznek súlyosabb mellékhatásai amiatt, mert a szervezet saját folyamatait is károsítja. A cél tehát megvolt, mégpedig a legvilágosabb biológiai célponttal, ami csak lehetséges, mondja Dafydd Owen, a Pfizer vegyészmérnöke.
A cég neki is látott a szóba jöhető több száz hatóanyag párhuzamos tesztelésének, majd a legígéretesebbekből elkezdtek nagyobb mennyiséget előállítani az állati, majd emberi tesztelés megkezdéséhez. Amikor az első vakcinákat 2020 decemberében engedélyezték, már folyamatban volt a gyógyszer állati kipróbálása, az emberi klinikai tesztelés pedig 2021 márciusában kezdődött meg.
A Paxlovid névre keresztelt készítmény klinikai tesztelése olyan jól alakult, hogy tavaly ősszel a vizsgálatokat felügyelő bizottság idő előtt leállította a tesztelést. Az adatokból ugyanis eddigre egyértelművé vált, hogy míg a Paxlovidot kapó COVID-19-betegek élnek és virulnak, a placebót kapott csoport tagjai nem ilyen szerencsések. Bár gyógyszerfejlesztésben továbbra is a villámgyorsan kifejlesztett COVID-19-vakcinák tartják a rekordot, a Paxlovid jelenlegi ismereteink szerint a leggyorsabban kifejlesztett gyógyszer egy betegség kezelésére, ha a hatóanyag szintetizálása és a biztonságosság és hatásosság igazolás közt eltelt időt tekintjük.
Univerzális megoldás?
A Pfizer által végzett klinikai vizsgálatok egyébiránt azt mutatták, hogy az új gyógyszer 89 százalékkal csökkentette a súlyos esetek kialakulásának esélyét. Ez a hír pedig nem is jöhetett volna jobbkor, hiszen éppen ekkor bukkant fel a vírus legújabb variánsa, amely minden korábbinál gyorsabban terjedve mostanra abszolút dominánssá vált világszerte. A Paxlovid az Egyesült Államokban december 22-én, Európában január 28-án kapott ideiglenes forgalomba hozatali engedélyt, azzal a nem titkolt reménnyel, hogy az új gyógyszerrel teljesen átformálódhat a járvány elleni küzdelem. A korábbi hatásosnak bizonyult, méregdrága infúziós kezelésekhez képest ugyanis a Paxlovidot elvileg csak ki kell váltani a gyógyszertárban, és ezzel az esetek nagy részében megelőzhető lehet, hogy a tünetek rosszabbra forduljanak.
A Paxlovid jelentősége ráadásul nemcsak az omikron variáns vagy általában a SARS-CoV-2 kapcsán lehet fontos. A gyógyszer ugyanis egy olyan proteázt vesz célba, amely nagyon „konzervatív”, vagyis a vírus evolválódása során is alig változik. Így a szer akkor is működhet, ha a vírusnak sikerül annyira megváltoznia, hogy megkerülje a vakcinákat.
Sőt: a labortesztek alapján a Paxlovid minden ismert koronavírus ellen hatásos, azok ellen is, amelyek jelenleg még egy távoli denevérbarlangban rejtőzködnek.
Vagyis a szer által egy következő világjárvány is sokkal könnyebben kezelhető lehet, feltéve, ha azt is koronavírus okozza.
A Pfizer szere persze nem az első és egyetlen antivirális készítmény, amely ígéretesnek bizonyult a SARS-CoV-2 ellen. Az első ilyen engedélyezett termék a remdezivir volt 2020 második felében. Ezt azonban infúzióban kell beadni, 5 napos kezelés formájában, ami erősen korlátozta alkalmazhatóságát. Más, eredetileg egyéb célokra fejlesztett, és a COVID-19 ellen „újrahasznosított” antivirális szerek pedig nem mutatkoztak annyira hatásosnak, hogy döntően megváltoztatták volna a járvány elleni védekezés képét.
A Paxlovid most ezzel kecsegtet, de hogy mennyire lesz képes megfelelni a magas elvárásoknak, az még mindig nagy kérdés. A gyógyszert ugyanis most óriási mennyiségekben kellene legyártani, hogy mindén többek számára legyen elérhető. A Biden-kormány decemberben 10 millió, pár héttel később pedig további 10 millió kezelésre alkalmas adagot rendelt a gyógyszerből, de a Pfizer ezeket csak hónapok múlva fogja tudni kiszállítani. Az tehát nem várható, hogy a jelenlegi járványhullámra hatással lesz.
A helyzet Európában is hasonló, már több állam adott le nagy rendeléseket, és szó van a közös uniós beszerzés lehetőségéről is, de a szállításra még hónapokat kell várni.
A gyógyszer tényleges hatásossága ráadásul széles körű elérhetőség mellett is kérdéses valós körülmények között. Többen attól tartanak, hogy a Paxlovid a klinikai vizsgálatokon kívüli használatban közel sem fogja tudni azt a hatásosságot, amit a tesztek során, és így nem lesz döntő hatása a járvány alakulására.
Kevés az idő
A másik probléma a logisztikával van. A Paxlovidot a tünetek megjelenése utáni 5 napban javasolt elkezdeni szedni, ennyi idő alatt viszont sokan nem jutnak el orvoshoz, illetve tesztelésre, és akinél pedig súlyosra fordul a betegség, 5 nap elteltével már akár kórházban is lehet. Egy tavaly nyári vizsgálat szerint a súlyos esetek átlagosan 5–6 nappal az első tünetek megjelenése után kerülnek kórházba, és eddigre már oxigénre van szükségük, és olyan másodlagos következményektől szenvednek, amelyekért már nem közvetlenül a vírus felel. Így a vírus replikálódásának leállítása ebben a fázisban már nem jelent hatásos megoldást.
A Pfizer saját belső modelljei is jelezték ezeket a problémákat, így az is felvetődött, hogy a gyógyszert már akkor el kellene kezdeni szedetni a magas kockázatú alanyokkal, amíg a teszteredményre várnak. Azt pedig jelenleg is tesztelik, hogy a SARS-CoV-2-fertőzöttekkel kapcsolatba kerültek esetében mennyire használható jól a szer a megelőző kezelésként. Ezek az opciók azonban igazán jól csak akkor lesznek használhatók, ha rengeteg áll rendelkezésre a szerből.
Jelenleg még egyáltalán nincs elég Paxlovid ahhoz, hogy mindenkinek adjanak belőle, így az amerikai FDA például megerősített fertőzéshez és legalább egy súlyos betegségre hajlamosító kockázati tényező (pl. egyes krónikus betegségek) meglétéhez köti a gyógyszer alkalmazását. A kockázati tényezők pontos meghatározása ugyanakkor még vita tárgyát képezi, így a szer kiosztása jelenleg elég kaotikusan zajlik.
A Kaliforniai Egyetem egyik kórházában például csak a súlyosan immunkompromittált betegek kaphatnak Paxlovidot, így a szervátüteltettek és a daganatos betegség miatt kezelés alatt állók. A legjelentősebb és legellentmondásosabb kockázati tényező ugyanakkor az oltás hiánya jelenleg, ami tovább bonyolíthatja a helyzetet. Egyrészt az oltatlanok esetében a legalaposabban igazolt a Paxlovid hatása, hiszen oltatlanokat vizsgáltak a klinikai fázisban, másrészt ők vannak kitéve a leginkább a súlyos COVID-19 veszélyének.
Így elvileg fennállhat annak lehetősége, hogy aki eddig ellenállt az oltásnak, most a sor elejére kerül, amikor a Paxlovid elosztásáról van szó, ami tovább fokozhatja az oltással szembeni ellenállást. David Boulware, a Minnesotai Egyetem kutatója és más szakértők szerint azonban ez a veszély valószínűleg igen mérsékelt lesz, mivel aki eddig nem volt hajlandó beoltatni magát, pedig megtehette volna, az jó eséllyel nem fog időben orvosi segítséget kérni a Paxlovid alkalmazásához sem.
A kutató elmondása szerint az általuk a helyi kórházban kezelt COVID-19 betegek egy része olyan oltott páciens, akinek valamilyen immunhiánya van, a másik része pedig oltatlan beteg, aki csak akkor került orvoshoz, amikor már oxigénre van szüksége, és az otthon kipróbált „házi” gyógymódok nem segítettek rajta. Eddigre pedig már kicsúsznak abból a szűk időkeretből, amíg a Paxlovid érdemben használható lehetne.
Az idő ugyanis tényleg nagyon rövid: az öt napba bele kell férnie egy tesztelésnek, ami a PCR esetében jó esetben is két nap, majd fel kell íratni és kiváltani a gyógyszert.
Ezt még akkor sem egyszerű 5 napon belül végrehajtani, ha valaki rögtön megkeresi orvosát, amint gyanús tüneteket észlel. Az Egészségügyi Világszervezet vonatkozó nyilatkozata így nem véletlenül hangsúlyozza a megelőzés fontosságát. A WHO szakértői szerint a gyógyszeres kezelés sosem lesz alternatívája a védőoltásoknak. A szervezet ezzel együtt használatra ajánlotta a Paxlovidet. A Paxlovid széles körű, hatásos használatára tehát csak szintén széles körben végzett, nagyon korai teszteléssel együtt lesz esély, csak így van remény ugyanis arra, hogy a betegek időben hozzájutnak a szerhez.
Kulcs a zárba
A Paxlovid mindennek ellenére nagyon fontos szer lehet a SARS-CoV-2 és későbbi koronavírusok ellen. Az új antivirális szerek eleve ritkának számítanak a piacon, mivel nagyon problémás a fejlesztésük. Nem véletlen, hogy a világjárvány elejétől a támogatások nagy része inkább arra fordítódott, hogy a meglévő gyógyszerek között találjanak olyat, ami esetleg a SARS-CoV-2 ellen is jó lehet. Sürgetett az idő, és egy ilyen gyógyszer kifejlesztése nagy munka, még a megfelelő molekula gyors szintetizálása mellett is. Ha megvan a szer, még mindig több hónapos tesztelés jön annak feltárására, hogy valóban működik-e, és közben nem tesz-e olyan kárt a szervezetben, ami miatt nem éri meg a kockázatot.
Az utóbbi időben ráadásul számos nagy gyógyszercég szinte teljesen leállt az új antivirális szerek fejlesztésével. A nyugati világot az elmúlt évtizedekben egyszerűen nem érintette annyi vírus, hogy az ilyen kutatások kifizetődők legyenek, így a fejlesztések inkább más irányokba tolódtak el. Ezért is különösen nagy dolog, hogy a Pfizer ilyen rövid idő alatt sikerrel járt.
A SARS-CoV-2 egy vírus, vagyis úgy okoz megbetegedést, hogy saját genetikai állományát bejuttatja a sejtekbe, és a sejtek rendszereit vírusfehérjék gyártására és a vírus genetikai anyaga sokszorozására használja fel.
A vírusfehérjék egy része, mint a vonatkozó vizsgálatokból kiderült, egyetlen hosszú poliprotein szekvenciaként kerül legyártásra, amit aztán proteázoknak nevezett molekulák szabdalnak fel funkcionális egységekre.
A kutatók tudták, hogy ha sikerül gátolniuk a proteáz működését egy olyan molekulával, amely erősen kötődik hozzá, a proteáz nem tudja ellátni feladatát, és a vírus nem tud többé sokszorozódni. Ehhez azonban egy olyan molekulát kellett tervezni, ami tökéletesen illik a proteáz egyik kiszemelt „zsebébe”. Ez a tervezési folyamat olyan, mint amikor egy fémdarabból marással próbálunk kulcsot csinálni egy zárhoz, mondják a szakértők.
2020 közepére a kutatóknak több ötletük is volt az ideális alakú molekulára. Ezeket elkezdték szintetizálni, összesen 800 molekulát tesztelve le. Szeptemberre azonosították a legígéretesebbeket, majd hogy felgyorsítsák a kipróbálás folyamatát, ahelyett, hogy a megszokott módon a további labor és állati tesztekhez egy kis mennyiséget gyártottak volna le belőle, nekiláttak annyit előállítani, ami az emberi kipróbáláshoz is elég lesz. Ez komoly anyagi kockázatot jelentett, de a terv végül bevált.
Az új szerek közül az első szállítmányai decemberben érkeztek meg Kris White New York-i laborjába. Az Icahn Orvostudományi Egyetem kutatóját azzal bízta meg a Pfizer, hogy egereken tesztelje a szert. Míg az egész világ a Moderna és a Pfizer vakcinájának engedélyezésére figyelt, White SARS-CoV-2 fertőzött rágcsálókon próbálgatta, hogy bejön-e az egyik új hatóanyag. Az első kipróbálandó szerről hamar egyértelművé vált, hogy nem működik megfelelően.
A második azonban óriási sikernek bizonyult, rövid idő alatt ezredére csökkentette a vírusszintet az egerekben.
Ez a szer volt az, amely egy évvel később megkapta az FDA, majd az EMA engedélyét az emberi alkalmazásra.
Költséghatékony
A Paxlovid ára jelenleg 530 dollár körül van egy teljes kezelésre, ami öt napig tart, és napi hat tablettát jelent, kétféle hatóanyaggal. Ez nem kevés pénz, de az egészségügyi közgazdaságtannal foglalkozó szakértők szerint még ennyiért is megéri. Ha a gyógyszer hozza a klinikai vizsgálatokon nyújtott teljesítményt, akkor 100 magas kockázatú kezelt betegből megment egy olyat, aki egyébként meghalt volna.
Ez 50 ezer dollárt jelent egy életért, ami a megelőzött kórházba kerüléseket is beleszámítva még olcsóbbra is jön ki, mint a gyógyszer nélkül.
Az antivirális tabletta ráadásul, ahogy már említettük, sokkal jobban ellenáll az új variánsoknak, mint akár a vakcinák, akár az egyéb kezelések, amelyek közül például az elsőként engedélyt kapott, méregdrága antitestkoktélok már sok esetben teljesen használhatatlanok az omikron ellen. Persze lehetséges, hogy a Paxlovidnak ellenálló vírusvariáns is megjelenik majd egyszer, de ez valószínűleg még kedvezőbb fordulat lesz, mint a gyógyszer kifejlesztése. Ehhez ugyanis a proteáznak kell megváltoznia, ami nem véletlenül alig változik. Minden kis módosítás azzal fenyeget ugyanis, hogy nem tudja ellátni feladatát. Vagyis egy megváltozott proteázú koronavírus jó eséllyel rosszabbul fog replikálódni, és így eleve kisebb fenyegetést jelent.
A Paxlovid ugyanakkor jó lehet a többi veszélyes koronavírus, a SARS és a MERS ellen, és azon variánsok ellen is, amelyek nem kerültek át az emberre, ha jelenleg még denevérekben inkubálódnak. A Pfizer fejlesztése ráadásul nincs egyedül: bár jelenleg ez a legígéretesebb új antivirális szer, több mint egy tucat másik is fejlesztés alatt áll, így lehet, hogy a következő generációban még jobb szerek érkeznek.
Az egyik fontos cél az, hogy legyen mit lekapni a polcról a következő hasonló fenyegetéskor, mondja Matthew Frieman, a Marylandi Orvostudományi Egyetem koronavírus-kutatója. Hogy minél többféle antivirális szer álljon rendelkezésre. Ahogy a szakértő mondja:
„Ilyenek lesznek, csak meg kell találni őket. A múltban nem volt miből fejleszteni, mert senki sem érdekelt az egész. Most végre van pénz, és még csak a felszínt kapargatjuk.”
