Agyunk lenyűgözően komplex szerv, amelynek működése az ókor óta foglalkoztatja a kutatókat. Hogyan képes egy mindössze körülbelül 1,3 kilogrammos szerv gyermekkori emlékeket, álmokat és kreatív ötleteket tárolni? Hogyan lehet az öröm, a szerelem és a féltékenység érzésének forrása? Hogyan szabályozza a szívverést, a légzés ritmusát és az alvási ciklust?

A huszadik században a szakértők sikeresen azonosították, hogy az agy mely régiói irányítják a különböző élettani funkciókat. Ezek felbecsülhetetlenül fontos ismeretek voltak, de a rendelkezésre álló módszerek viszonylag durvák voltak, így nem lehetett igazolni, hogy egy adott idegsejttípus közvetlenül okoz-e egy bizonyos érzést vagy viselkedést. Az agyról kialakult kép tehát olyan volt, mint egy elmosódott fénykép, amelyről sok részlet hiányzott.

Francis Crick egyike volt azoknak, akik pontosabb eszközökről álmodtak az agy rendkívül összetett idegsejt-hálózatának feltárásához. Néhány évtizeddel a DNS kettős spiráljának 1953-as felfedezése után elkezdte vizsgálni az emberi tudatosságot lehetővé tevő mechanizmusokat, és ehhez azt, hogyan lehetne egyes idegsejteket aktiválni egy élő agyban. Az idegsejtekben zajló jelátvitel rendkívül gyors. Hogy lépést tartsanak ezzel a sebességgel, Crick arra a következtetésre jutott, hogy valószínűleg a fény használata lenne az ideális megoldás.

Crick maga is elismerte, hogy elképzelése valószínűtlennek tűnik, de egy napon talán meg lehet valósítani.

Crick vad ötlete mára valósággá vált. Karl Deisseroth, Peter Hegemann és Georg Nagel az idegsejtek molekuláris kapcsolójának felfedezéséért kapják a 2026-os élettani és orvostudományi Nobel-díjat. A kutatók napjainkban fény segítségével képesek az agyban az egyes idegi áramköröket be- vagy kikapcsolni. Ilyen módon pedig emlékeket hívhatnak életre, érzéseket kelthetnek, viselkedésmintákat irányíthatnak, és tanulmányozhatják azokat az idegsejttípusokat, amelyek szerepet játszanak a különböző pszichiátriai és neurológiai rendellenességekben. Az optogenetikának nevezett módszer alapvetően átalakítja az agyról alkotott ismereteinket, emellett fontos betekintést kínál abba is, hogy az idegrendszer hogyan lép kölcsönhatásba a test más területein található különböző sejtekkel, például a szív és a bél részeivel.

Gyors reagálású moszatok

Az optogenetikához vezető út egy távolinak tűnő lépéssel indult: Peter Hegemann, a Max Planck Biokémiai Intézet munkatársa az 1990-es évek elején azt kezdte vizsgálni, hogyan képes a Chlamydomonas nevű egysejtű moszat gyorsan reagálni a fényre. A Chlamydomonas híres arról, hogy képes a fény felé úszni: ha egy Petri-csészében tápoldatba keverik, és az edény egyik oldalát megvilágítják, a zöld szín a fényforrás oldalán sokkal erősebb lesz, mert a mikroszkopikus moszatok odaúsznak. Az egysejtű moszatok szemfoltjukkal érzékelik a fényt. Ez egy apró, narancssárga pont a sejt felszínén, és amely a retinal nevű fényérzékeny molekulát tartalmazza.

Hegemann a moszatok szemfoltját tanulmányozta. Apró elektródák segítségével mérte azokat az elektromos jeleket, amelyek a Chlamydomonasban keletkeztek, amikor a szemfoltot megvilágították. A moszatok hihetetlenül gyorsan reagáltak: alig fél ezredmásodperccel azután, hogy a fény elérte a szemfoltot, elektromos impulzus keletkezett.

Az akkori kutatók által ismert egyéb biológiai rendszerekhez képest ez rendkívül gyors volt. Az emberi szemet elérő fény egy összetett kémiai láncreakciót indít el, amely számos különböző lépésből áll. E lánc utolsó fehérjéje – egy ioncsatorna – nyílást képez a sejtfelszínen, amelyen keresztül a töltéssel rendelkező ionok áramolhatnak, így elektromos jelet hozva létre. Az egész folyamat legalább 10 ezredmásodpercet vesz igénybe.

Hegemannnak csak egy magyarázat jutott eszébe erre a reakcióra: a folyamat a Chlamydomonasban valószínűleg sokkal egyszerűbb, mint az emberi szemben. Vélhetően egyetlen fehérjekomplex van, amely egyszerre fogja be a fényt és működik ioncsatornaként. Javaslatát mások szkepticizmussal fogadták. Abban az időben a kutatók már számos különböző típusú ioncsatornát ismertek, de egyik sem volt képes önmagában reagálni a fényre.

Hipotézisének tesztelésére Hegemann megkísérelte izolálni a Chlamydomonas fényérzékeny fehérjéjét. Ez azonban könnyebb volt mondani, mint megtenni. Amikor az algák szemfoltjában található fehérjéket kivonták természetes környezetükből, azok instabillá váltak és könnyen megsérültek, ami megnehezítette a vizsgálatukat. Az ezredforduló táján azonban, évekig tartó kudarcok után, a kutatócsoport egy érdekes felfedezést tett. Japán szakértők feltérképezték a Chlamydomonas DNS-ét, és több ezer gén genetikai kódját tették hozzáférhetővé. Ezek között a Hegemann-csoport két gént talált, amelyek jelentős hasonlóságot mutattak a fényérzékeny fehérjék ismert génjeivel.

Békák és fehérjék

Hegemann ezen a ponton felvette a kapcsolatot egy kollégájával, Georg Nagellel, a Max Planck Biofizikai Intézet munkatársával. Nagel rendelkezett a szükséges ismeretekkel ahhoz, hogy megtegye a következő döntő lépést afelé a technika felé, ami később forradalmasította az idegtudományt.

Nagel béka petesejteket használt a fehérjék vizsgálatához. Amikor megkapta a két Chlamydomonas-gént, azok másolatait külön-külön injekciózta különböző béka petesejt-csoportokba, amelyek ezután tömegesen kezdték el termelni a két ismeretlen fehérjét. A fehérjék a petesejtek felszínén, a membránban helyezkedtek el. Nagel ezután vizsgálhatta, hogyan működnek, és hamar rájött, hogy a Hegemann által egy évtizeddel korábban megfogalmazott hipotézis helyes volt: az újonnan felfedezett fehérjék olyan ioncsatornák voltak, amelyek fény hatására kinyíltak.

Ezeket a fehérjéket csatornarodopszin-1-nek (ChR1) és csatornarodopszin-2-nek (ChR2) nevezték el. Akárcsak Hegemann kísérletében, Nagel ChR2-re vonatkozó jellemzése is azt mutatta, hogy a fehérje rendkívül erősen és gyorsan reagált a fényimpulzusokra.

Hegemann és Nagel hamar rájöttek, hogy nagyon fontos felfedezést tettek, amely máshol is hasznosítható lehet. Meg is próbálták bejuttatni a ChR2 génjét embrionális emberi vesesejtekbe és hörcsög vesesejtekbe. A sejtek fényérzékennyé váltak: amikor fénynek tették ki őket, elektromos jelet generáltak. Hegemann és Nagel 2003-ban tették közzé kísérletük eredményeit. Felvetették, hogy a ChR2 hatékony eszközként használható a sejtekben elektromos impulzusok generálására fény segítségével.

Egy elszánt neurológus

A következő áttörés a Stanford egyik fiatal kutatójának köszönhető. Amikor Karl Deisseroth az 1990-es években megkezdte orvostudományi tanulmányait, agysebésznek készült, de képzésének egy részét egy pszichiátriai klinikán végezte, ahol mély benyomást tett rá a betegek szenvedése. Ekkor kezdett gondolkodni azon, hogy az agy hogyan működhet ennyire eltérően különböző embereknél. Miért olyan nehéz az örömérzés a depressziósok számára? Mi okozza az autizmust vagy a skizofrén téveszméket?

Végül neurológiából szerzett doktori fokozatot, és kutatásai során a laborban vékony agyszeleteket vizsgált Petri-csészékben. Ezen kutatásai is fontos felismerésekhez vezettek, de hamar rájött, hogy ahhoz, hogy megértse a tényleges betegségeket, azt is tanulmányoznia kell, hogyan működnek az idegsejtek egy élő agyban.

Más kutatók is dolgoztak olyan módszerek kidolgozásán, amelyek lehetővé teszik bizonyos idegsejtek aktivitásának szabályozását a Francis Crick által javasolt módon. Sokan közülük azonban attól tartottak, hogy időt és pénzt pazarolnak el valami olyanra, ami irreális álomnak tűnik. Deisseroth azonban úgy döntött, kockáztatnia kell: a kezelések, amelyeket betegeinek kínálni tudott, ritkán voltak hatékonyak, és gyakran súlyos mellékhatásokat okoztak. Úgy döntött, hogy ha jobb terápiákat akar találni, többet kell tudnia az agyról.

Épp több jelöltet teszteltek, és amikor Deisseroth először hallott a ChR2 felfedezéséről. Gyorsan felvette a kapcsolatot Georg Nagellel, és megkérdezte, hozzáférhet-e a fehérjét kódoló DNS-hez.

Amikor a DNS megérkezett Deisseroth laboratóriumába, a kutató bejuttatta azt a Petri-csészékben tenyésztett patkány idegsejtekbe. Eleinte tartott attól, hogy az érzékeny idegsejteket negatívan befolyásolja az idegen gén, de azok láthatóan minden probléma nélkül elkezdték termelni a ChR2-t. Amikor a kutatócsoport kék fénynek tette ki az idegsejteket, azok pedig azonnal reagáltak. A fény olyan idegi jelet váltott ki, amely továbbterjedhetett más idegsejtekbe.

Deisseroth kutatócsoportja 2005-ben publikálta eredményeit. Döntő mérföldkőhöz értek el, bár Deisseroth tisztában volt vele, hogy hosszú út áll még előtte, mire elérheti célját: az élő állatok idegsejtjeinek aktivitásának szabályozását.

Távirányított félelem

Karl Deisseroth számos együttműködést kezdeményezett, többek között Peter Hegemannnel és Georg Nagellel is. Felfedezését megosztotta más szakértőkkel is, akik felismerték a hatalmas potenciált. Hamarosan további fehérjék sorát fedezték fel, amelyek be- és kikapcsolhatják az idegsejteket, és amelyeket különböző hullámhosszúságú fényjelek aktiválnak.

Az új módszer 2006-ban kapta az optogenetika nevet. Egy évvel később Deisseroth sikeresen aktivált idegsejteket élő egerek agyában. Kutatócsoportja bejuttatta a ChR2 génjét a motoros kéreg egy meghatározott idegsejt-típusába, majd egy vékony, a koponyán keresztül bevezetett optikai szál segítségével megvilágították az idegsejteket.

Ugyanebben az évben Deisseroth más kutatókkal együttműködve az optogenetika segítségével kontrollált módon ébresztett fel alvó egereket. A kutatócsoport a ChR2-t egy nem sokkal korábban felfedezett idegsejttípusba juttatta be, amelyről feltételezték, hogy az ébrenlétet szabályozza. Amikor fényt irányítottak az idegsejtekre, az egerek felébredtek, megerősítve a hipotézist.

Az optogenetika kezdeti időszakából származó egy másik híres munka 2012-ben jelent meg. Susumu Tonegawa és Deisserothnak sikeresen aktivált egy engramot vagy emléknyomot, azaz egy specifikus idegpálya-mintázatot, amely egy emlék kialakulásakor jön létre. A kutatók az egerek agyát tanulmányozták, miközben azok félelmet éltek át, és megfigyelték, mely idegsejtek működnek az élmény emlékének kialakításakor.

Ez volt az első kísérlet, amelyben a kutatók pontosan igazolni tudták, mely idegsejtek szükségesek egy adott emlékhez.

Új korszak az idegtudományban

Az a képesség, hogy az agyban immár lehetséges egyes idegsejttípusokat célzottan aktiválni, alapvetően megváltoztatta ennek a hihetetlen szervnek a megértését. Egy felnőtt emberi agyban körülbelül 90 milliárd idegsejt található, amelyek mindegyike több ezer kapcsolatot alakít ki más idegsejtekkel. Sok esetben egy idegsejtből kiinduló pálya az agy egy teljesen más területéig nyúlik, míg a teljesen különböző fizikai funkciókat irányító idegsejtek szorosan összefonódhatnak egymással.

Az optogenetika segítségével a kutatók immár pontosan meg tudják állapítani, hogy egy bonyolult idegkötegben mely idegsejtek irányítják a különböző agyi funkciókat. Azonosítottak például olyan idegi áramköröket, amelyek a fájdalomérzékelést, a szociális viselkedést, a szomjúságot, az ételfogyasztást, a jutalmazást és a figyelmet irányítják. Emellett olyan idegsejteket is felfedeztek, amelyek a cirkadián ritmus szabályozásától kezdve az immunrendszer aktiválódásakor fellépő láz kialakulásáig terjedően sokféle funkcióért felelősek.

A kutatók összetettebb viselkedésformákat vizsgálva felfedezték azt is, hogy egy viselkedés különböző elemeit különálló idegi áramkörök irányíthatják. Egy áramkör például azt szabályozza, hogyan gyűjtik össze az egerek utódaikat a fészekben, egy másik pedig azt, hogyan gondoskodnak róluk.

Az optogenetika az idegrendszeren és az agyon kívüli sejtfunkciók feltérképezésére is felhasználható. Deisseroth igazolta, hogy a szívritmus hatással lehet az érzelmeinkre: ha a szív kénytelen keményebben dolgozni, ez fokozhatja a szorongás érzését. Más kutatók olyan specifikus sejteket azonosítottak a bélben, amelyek megmagyarázhatják, miért esznek szívesebben egyesek inkább cukrot, mint édesítőszereket – és ez csak néhány a rengeteg példa közül.

***

A szakértők nagyon remélik, hogy az optogenetika segítségével nyert ismeretek új orvosi kezelésekhez vezetnek, és ez már el is kezdett megvalósulni. A módszer mélyebb megértést nyújtott olyan pszichiátriai és neurológiai rendellenességek jellemzőivel kapcsolatban, mint a depresszió, a szorongás, a skizofrénia, az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór.

A kutatók az első lépéseket is megtették az optogenetika orvosi kezelésként való alkalmazása felé. Már jelenleg is folynak klinikai vizsgálatok, amelyek célja, hogy helyreállítsák a látást azoknál, akik a szem pálcika- és csapsejtjeit elpusztító retinitis pigmentosa miatt vakultak meg.

Remény van arra is, hogy az optogenetika javíthatja a cochleáris implantátumok működését. Jelenleg ezek az implantátumok elektromos árammal stimulálják a hallóideget. Ha ehelyett lehetséges lenne az optogenetika alkalmazása, az implantátum nagyobb pontossággal tudná aktiválni a hallóideget.