A kutatók először juttattak be olyan receptorokat az emberi agyba, amelyek segítségével gyógyszerrel tudják szabályozni az idegsejtek aktivitását. Az úttörő génterápiát úgy tervezték, hogy három, gyógyszerrezisztens epilepsziában szenvedő betegnek segítsen azáltal, hogy csillapítja a hippokampusz rohamokat kiváltó területeinek aktivitását. A terápia nem okozott jelentős mellékhatásokat, és úgy tűnik, csökkentette a rohamok gyakoriságát, számolt be a napokban a The New England Journal of Medicine oldalain a klinikai vizsgálatot végző kínai kutatócsoport.
Tíz évvel ezelőtt még tudományos fantasztikumnak tűnt az a gondolat, hogy ezt a technikát – amelyet kemogenetikának neveznek – embereken alkalmazzák, mondja Keri Martinowich, a Lieber Institute for Brain Development idegkutatója, aki nem vett részt a munkában. De bár az ilyen terápiák hosszú távú biztonságosságát még fel kell mérni, a technika hatalmas potenciállal rendelkezik, véli a szakértő.
A kemogenetikát egy ideje széles körben alkalmazzák azok az idegkutatók, akik állatmodelleken tanulmányozzák az agyi áramköröket. Kifejezetten erre a célra tervezett receptorokat juttatnak be egy neuron-célpopulációba, vagy vírus segítségével bejuttatva a fehérjék génjeit, vagy úgy módosítva az állatot, hogy az kifejezze a gént. Ezek közül a receptorok közül egyesek az idegsejtek aktivitásának bekapcsolására, mások pedig kikapcsolására szolgálnak. De ezt csak egy meghatározott gyógyszer jelenlétében teszik.
A kutatók a kemogenetika 20 évvel ezelőtti megjelenése óta fontolgatják annak emberi terápiában való alkalmazását, mondja Bryan Roth, a Chapel Hill-i Észak-Karolinai Egyetem farmakológusa, aki kifejlesztette a technológiát. Számos cég mutatott érdeklődést, de eddig senki sem volt hajlandó kockáztatni. A módszer ígéretesnek bizonyult a rohamok kontrollálásában egereknél és majmoknál, de a szakértők továbbra is nagyon szkeptikusak voltak azzal kapcsolatban, hogy a eredményeket biztonságosan át lehet-e ültetni az emberekre, mondja Minmin Luo, a Kínai Agykutató Intézet neurobiológusa, aki a kísérletet vezette, és akinek cége, a GenAns Biotechnology kifejlesztette a tesztelt kemogenetikai eszközöket.
Luo és csapata a Xuanwu Kórház idegsebészével, Guoguang Zhaoval együttműködve három olyan epilepsziás beteget kezelt, akiknél a rohamokat a hippokampusz túlzott aktivitása váltotta ki, és akiket a szokásos gyógyszerekkel nem lehetett kezelni. Ezeknél a betegeknél a következő lépés általában az érintett agyi régiók eltávolítására irányuló műtét lenne, ami egy igen komoly beavatkozás. Ehelyett az orvoscsapat több millió példányt injekciózott be egy olyan adeno-asszociált vírusból (AAV), amelyet úgy alakítottak ki, hogy egy gyógyszerre érzékeny receptor génjét vigye be a hippokampuszba, miközben élő MRI-képalkotás segítségével irányították a tűt. A gént úgy tervezték, hogy csak a serkentő idegsejtekben fejeződjön ki, amelyek más agysejtek aktivitását vezérlik, míg a gátló idegsejteket érintetlenül hagyja.
A felépülés után a betegek a rohamgátló gyógyszereik mellett elkezdték szedni a receptort aktiváló klozapin nevű gyógyszert is. A csapat beszámolója szerint a terápiát a betegek jól tolerálták, csupán kisebb mellékhatások jelentkeztek. A betegeket továbbra is figyelemmel kísérik a hosszú távú biztonságosság érdekében. Bár ezt a vizsgálatot elsősorban még csak a technika biztonságosságának értékelésére végezték, a csapat megállapította, hogy a rohamok gyakorisága a műtétet követő hetekben 92,6%-kal csökkent.
„Úgy gondolom, ezek nagyon ígéretes eredmények, és fontos első lépés az epilepszia génterápiájának területén” – mondja Gabriele Lignani, az University College London epilepszia-kutatója. Hangsúlyozza azonban, hogy még korai szakaszban járunk, és további, nagyobb betegcsoportokon végzett vizsgálatokra van szükség. Luo csapata mind az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivataltól (FDA), mind a Kínai Gyógyszerértékelő Központtól megkapta az engedélyt az I. fázisú klinikai vizsgálatok elvégzésére.
A GenAns a kezelésrezisztens, súlyos krónikus fájdalom egyik típusának kezelésére is fejleszt kemogenetikai terápiát. Luo szerint a koncepció igazolására szolgáló eredmények – amelyek még nem kerültek publikálásra – biztatóak, és már ennek kapcsán is kérelmet nyújtottak be a szabályozó hatóságokhoz az I. fázisú klinikai vizsgálatok elvégzésére.
Egy másik kínai kutatócsoport egy olyan klinikai vizsgálatba vágott bele, amely a módszert a Parkinson-kór terápiájában teszteli. A terv az, hogy csökkentsék a szubtalamikus magok aktivitását, amelyek a betegségben túlságosan aktívvá válik. A Parkinson-kór jelenlegi kezelési módszere, a mélyagyi stimuláció, elektromos impulzusokat használ e terület aktivitásának szabályozására, de ez egy durva megoldás, amely válogatás nélkül hat az összes környező sejtre. A kemogenetika viszont kifejezetten a serkentő idegsejtekre irányítható.
Elméletileg a kemogenetika számos olyan rendellenesség kezelésében hasznos lehet, amelyeknél az idegpályák működése ismert. „Ez nem olyan, mint a gyógyszerfejlesztés, ahol meg kell találni a célpontot” – mondja Martinowich. „Tudjuk, mely idegpályákat és mely sejttípusokat kell megcéloznunk.”
A génterápia egyéb formáihoz hasonlóan a kemogenetika is az AAV-vel történő sejtfertőzésre épül. Magas dózisok esetén ez káros, sőt akár halálos immunválaszt is kiválthat. De a kemogenetikának van egy előnye ebben a tekintetben, mondja Luo: mivel egy konkrét agyi áramkörre vagy régióra – ebben az esetben kizárólag a hippokampuszra – irányítható, viszonylag alacsony AAV-dózisra van szükség. Luo elmondása szerint kutatócsoportja eddig 16 beteget kezelt epilepszia és fájdalomcsillapítás céljából végzett klinikai vizsgálatok keretében. „A biztonságosság eddig nagyon jó” – mondja, és az eredmények is ígértesek.
