A sejtek oxigénérzékelésének felderítői kapták idén az orvosi Nobel-díjat

William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe és Gregg L. Semenza közösen vehetik át a díjat azon kutatásaikért, amelyek során feltárták, hogyan érzékelik a sejtek az oxigén jelenlétét, és hogyan alkalmazkodnak az aktuális oxigénszinthez.

A sejtek oxigénérzékelésének felderítői kapták idén az orvosi Nobel-díjat

Minden állatnak szüksége van oxigénre, hogy a táplálékot hasznosítható energiává alakíthassa. Az oxigén alapvető fontosságával már évszázadokkal ezelőtt is tisztában voltak a tudósok, azt viszont a legutóbbi időkig senki sem tudta, hogyan alkalmazkodnak a sejtek az oxigénszint változásaihoz.

William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe és Gregg L. Semenza kulcsszerepet játszott annak a molekuláris gépezetnek az azonosításában és leírásában, amely az ehhez szükséges génaktivitást szabályozza. Az idei év orvosi-élettani díjazottjai alapvető kérdésekre találtak választ azzal kapcsolatban, hogy hogyan hat az oxigénszint a sejtek anyagcseréjére és a fiziológiai folyamatokra, és ezek a felfedezések ígéretes új stratégiák kidolgozásához vezethetnek az olyan betegségek kezelésében, mint az anémia, a rák és más kórok.

Az evolúció során különféle mechanizmusok alakultak ki annak biztosítására, hogy a szövetek és a sejtek elég oxigént kapjanak. Ebben kulcsszerepet játszanak például a nyaki verőerekben két oldalt található glomus caroticum nevű speciális sejtcsoportok, amelyek a vér oxigénszintjét monitorozzák. Corneille Heymans 1938-ban azért kapta meg az orvosi Nobel-díjat, mert megmutatta, hogy ezek a sejtek hogyan szabályozzák a légzés ritmusát az agyon keresztül.

Ezen kívül azonban más élettani adaptációk is léteznek, amelyek alacsony oxigénszint esetén működésbe lépnek. Ezek egyik legfontosabbika az eritropoetin (EPO) nevű hormon szintjének megnövekedése hipoxia esetén. Az EPO fokozza a vörösvérsejtek termelődését, amelyek aztán „helyrerázzák” az oxigénszintet, az azonban sokáig nem volt világos, hogyan irányítja ezt a folyamatot az oxigént aktuális mennyisége.

Galéria megnyitása

Gregg Semenza az EPO génjét tanulmányozta, és génmódosított egerekkel végzett kísérletek során megmutatta, hogy a gén mellett található DNS-szakasz közvetíti a hipoxiára adott válaszreakciót. Sir Peter Ratcliffe szintén az EPO-gén oxigénfüggő szabályozását vizsgálta, és mindkét kutató kimutatta, hogy az oxigénérzékelő mechanizmus gyakorlatilag minden szövetben jelen van, nem csak a vesékben, ahol az EPO termelődik.

Semenza a válaszreakció sejtszintű összetevőinek azonosításában is kulcsszerepet vállalt. Laborban tenyésztett májsejtekben ráakadt egy fehérjekomplexre, amely az oxigén szintjétől függő mértékben kötődik az előbb említett DNS-szakaszhoz. A kutató azonosította a HIF (hipoxia indukálta faktor) nevű komplexet kódoló géneket, és rájött, hogy az két DNS-kötő fehérjéből áll (HIF-1α és ARNT), amelyek transzkripciót, vagyis a sejtmagi DNS RNS-sé való átíródás irányítják a fehérjeszintézis során.

Amikor az oxigénszint magas, a sejtekben nagyon kevés HIF-1α található. Amikor azonban az oxigénszint lecsökken, a HIF-1α mennyisége megnő, és a fehérje a DNS-hez kapcsolódva szabályozza az EPO-gén és más gének működését. A kutatók arra is rájöttek, hogy míg a HIF-1α normál körülmények között gyorsan lebomlik, hipoxia esetén védve van a degradálódástól. Normál oxigénszint mellett a HIF-1α-t a proteaszóma nevű sejtösszetevő bontja, amely egy pici peptid-címke, egy hozzáadott ubikvitinmolekula révén ismeri fel a bontásra váró molekulákat.

Galéria megnyitása

Hogy az ubikvitin kapcsolódása és az oxigénszint hogyan függ össze, arra a harmadik díjazott, William G. Kaelin Jr talált választ. Kaelin rákkutatóként egy ritka örökletes betegség, a von Hippel–Lindau-betegség (VHL) vizsgálatával foglalkozott, amely drámaian megnöveli egy sor daganatos betegség kockázatát a VHL-mutációkat hordozókban. Kaelin rájött, hogy a VHL-gén egy olyan fehérjét kódol, amely megelőzi a rák kialakulását, és azt is megmutatta, hogy a gén mutáns, nem működő változatát hordozó sejtekben abnormálisan magas szinten működnek az alapesetben csak alacsony oxigénszint esetén aktiválódó gének. Amikor viszont ezekbe a sejtekbe normál VHL-gént ültetett be, helyreállt a génaktivitás egészséges szintje.

Mindebből világos volt, hogy a VHL valahogyan részt vesz a hipoxia által kiváltott válaszreakciók szabályozásában. Más kutatócsoportok időközben arra is rájöttek, hogy a VHL része annak a komplexnek, amely ubikvitin-címkével látja el a lebontásra ítélt fehérjéket. Majd Ratcliffe és kutatócsoportja megtalálta az összekötő kapcsot is: a kutatók megmutatták, hogy a VHL valóban interakcióba kerül a HIF-1α-val, és az előbbi szükséges az utóbbi bontásához normál oxigénszint mellett.

A végső kérdés már csak az maradt, hogy hogyan szabályozza az oxigénszint ezt az interakciót. Mind Kaelin, mind Ratcliffe úgy sejtette, hogy az oxigénszint érzékelése a HIF-1α egy specifikus részén zajlik, és 2001-ben gyakorlatilag egy időben publikálták tanulmányaikat arról, hogy a normál oxigénszint mellett a HIF-1α-hoz két konkrét helyen hidroxilcsoportok kapcsolódnak. Ezeket ismeri fel a VHL, amely a HIF-1α-hoz kötődve (más enzimekkel együttműködve) elősegíti annak gyors lebontását. Alacsony oxigénszint esetén viszont a hidroxilcsoportok hiányoznak, így a HIF-1α nem bomlik le, hanem felhalmozódik a sejtben, és aktiválja az EPO-t és más, az oxigénszint helyreállítását segítő géneket.

Az oxigénszinthez való alkalmazkodás alapvető fontosságú az egészséges szervezetben, például intenzív testmozgás során, de az embrionális érfejlődés közben is. És ezen funkciók sérülése számos betegség kialakulásában is szerepet játszik. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél például súlyos vérszegénység lép fel, mivel túl kevés EPO termelődik. A daganatos betegségeknél pedig az oxigén által szabályozott sejtszintű molekuláris folyamatok kihasználása révén hoz létre például olyan új ereket a szervezet, amelyek lehetővé teszik a tumorok növekedését. Jelenleg számos kutatócsoport dolgozik azon, hogyan lehetne ezeket a – részben a mostani díjazottak által azonosított – molekuláris útvonalakat megcélozva megakadályozni az említett a változásokat.

Neked ajánljuk

Kiemelt
-{{ product.discountDiff|formatPriceWithCode }}
{{ discountPercent(product) }}
Új
Teszteltük
{{ product.commentCount }}
{{ voucherAdditionalProduct.originalPrice|formatPrice }} Ft
Ajándékutalvány
0% THM
{{ product.displayName }}
nem elérhető
{{ product.originalPrice|formatPriceWithCode }}
{{ product.grossPrice|formatPriceWithCode }}
{{ product.grossPrice|formatPriceWithCode }}
{{ product.displayName }}

Tesztek

{{ i }}
{{ totalTranslation }}
Sorrend

Szólj hozzá!

A komment írásához előbb jelentkezz be!
{{ orderNumber }}
{{ showMoreLabelTranslation }}
A komment írásához előbb jelentkezz be!
Még nem érkeztek hozzászólások ehhez a cikkhez!
Még nem érkeztek hozzászólások ehhez a cikkhez!
Segíts másoknak, mondd el, mit gondolsz a cikkről.

Kapcsolódó cikkek

Magazin címlap