Számos iparág épül a vegyészek azon képességére, hogy különböző módszerekkel új molekulákat tudnak létrehozni, amelyek aztán specifikus funkciókat képesek ellátni. Például hasznosítják a napfényt a napelemekben, energiát tárolnak az akkumulátorokban, minden korábbinál könnyebb sportcipők létrehozását teszik lehetővé vagy gátolják egy kóros folyamat végbemenetelét a testben.
A mesterséges módszerekkel létrehozható molekulák száma azonban eltörpül a természetben keletkezőkétől. Az evolúció során elképesztően komplex eszközök alakultak ki arra, hogy különböző feladatokra molekulákat építsenek. Ezeket, vagyis az enzimeket régóta tanulmányozzák a szakértők, a működésük reprodukálására tett kísérletek azonban eleinte gyakran megbízhatatlannak bizonyultak, illetve rengeteg nem kívánt melléktermékkel jártak.
Aztán egyre újabb mesterséges módszerek láttak napvilágot, így a molekulák előállítása is egyre precízebben zajlott. Az idei kémiai Nobel-díj kitüntetettjei új szintre emelték a molekulaépítést, nemcsak zöldebbé téve a vegyészetet, de sokkal egyszerűbbé téve az aszimmetrikus molekulák létrehozásának folyamatát.
A kémiai reakciók során gyakran előfordul, hogy egy molekulának több változata is létrejöhet, amelyek összegképletükben egyeznek, de szerkezetükben eltérnek. Ha a két molekula gyakorlatilag egymás tükörképe, azokat optikai izomereknek nevezzük. A vegyészetben azonban gyakran csak az egyik tükörképre lenne szükség, a létező módszerekkel viszont problémát okozott egy-egy izomer megbízható és hatásos előállítása. List és MacMillan ezt a problémát is megoldották egy végtelenül egyszerű és elegáns módszerrel.
Katalízissel a gyorsabb reakciókért
A 19. században a különböző anyagok egymással való reakcióit kutató vegyészek furcsa dolgokat figyeltek meg kísérleteik során. Észrevették például, hogy ha ezüstöt adnak a hidrogén-peroxidhoz, az gyorsan vízzé és oxigénné kezd bomlani. Az ezüstre ugyanakkor látszólag semmiféle hatással nem voltak ezek a reakciók. Hasonlóan egy gabonacsírákból kivont anyaghoz, amely pedig a keményítőt bontotta glükózzá, anélkül, hogy maga megváltozott volna.
Jacob Berzelius 1835-ben elsőként írt átfogóan a problémáról, és a lehetséges megoldásról. Tanulmányában egy új erőről elmélkedett, amely képes „kémiai aktivitást generálni”. Több olyan példát is felsorolt, amelyek során egy anyag puszta jelenléte képes volt beindítani egy kémiai reakciót, demonstrálva, hogy a jelenség gyakoribb, mint korábban gondolták. Az említett szerepű anyagokról azt állította, hogy katalitikus erővel bírnak, magát a jelenséget pedig katalízisnek nevezte el.
A Berzelius ideje óta eltelt majdnem két évszázadban rengeteg katalizátort fedeztek fel, amelyek más molekulák lebomlását vagy összekapcsolódását segítik. Ezek a folyamatok kulcsszerepet játszanak a modern iparban, olyannyira, hogy
a becslések szerint a világ teljes GDP-jének 35 százalékában valamilyen módon szerepet kap a kémiai katalízis.
A többek közt gyógyszerek, műanyagok, parfümök és ételadalékok gyártásához használt katalizátorok 2000-ig két csoportba tartoztak: vagy fémek voltak, vagy enzimek. A fémek kitűnőek erre a célra, hiszen képesek átmenetileg elektronokat megkötni vagy kölcsönözni a reakciókhoz. Ezzel segítenek fellazítani a molekulákon belüli kötéseket, így azok könnyebben felbomlanak, hogy az atomok új molekulákat alkossanak. A fém katalizátorok azonban nagyon érzékenyek az oxigénre és a vízre, így ezektől mentes környezetet kell számukra biztosítani. Ez sok esetben nehezen megoldható. Ráadásul a sok fém katalizátor nehézfém alapanyagú, és mint ilyen, káros a környezetre.
A másik típusba tartozó katalizátorok, vagyis az enzimek különböző változatai minden élőlényben ezrével találhatók meg, hogy olyan kémiai reakciókat segítsenek elő, amelyek szükségesek az élethez. Az enzimek egy része kiváló az aszimmetrikus katalízisben is, vagyis elviekben mindig csak egyféle izomert állítanak elő. Az enzimek ráadásul képesek láncban dolgozni, vagyis ha az egyik végzett egy reakcióval, egy másik lép működésbe, tovább alakítva a végtermékeket. Ilyen módon nagyon összetett molekulákat képesek felépíteni elképesztő precizitással. Így készül például a koleszterin, a klorofill, vagy az egyik legbonyolultabb ismert molekula, a sztrichnin nevű toxin is.
Mivel az enzimek nagyon hatékony katalizátorok, a szakértők az 1990-es évektől kezdve nagy erőkkel próbálták olyan reakciókba is bevonni őket, amelyek természetes körülmények között nem mennek végbe. Megpróbáltak olyan új enzimvariánsokat létrehozni, amelyek ipari szempontból fontos kémiai reakciókat vezérelnek. A problémán dolgozó kutatócsoportok egyike a Scripps Kutatóintézetben működött, Carlos F. Barbas III vezetésével. Ehhez a csapathoz csatlakozott posztdoktori kutatóként List, aki egyetlen korszakalkotó ötlettel a teljes területet átformálta.
Enzimek és aminosavak
List katalitikus antitestekkel dolgozott. Az antitestek természetes körülmények között idegen vírusokhoz vagy baktériumokhoz kapcsolódnak, de a Scripps kutatói olyan módon tervezték át őket, hogy kémiai reakciókat segítsenek. List a munka során gondolkodni kezdett az enzimek működésén. Ezek hatalmas, több száz aminosavból álló molekulák, amelyek sokszor fémeket is tartalmaznak. De eddigre már sok olyan enzim is ismert volt, amelyekben nem voltak fémek, hanem a katalitikus reakciókat helyettük egy vagy több aminosav vezérelte.
Listet az kezdte foglalkoztatni, hogy vajon ahhoz, hogy a katalízis végbemenjen, szükséges, hogy ezek az aminosavak az enzim részei legyenek? Vagy elég lehet magukat a kérdéses aminosavakat a reakcióhoz adagolni, vagy esetleg ezeket egyszerűbb molekulákhoz kapcsolva használni?
List tisztában volt vele, hogy az 1970-es évek elején végeztek olyan kutatásokat, amelyek során a prolin nevű aminosav katalizátorként való használatát vizsgálták. A kutató előzetesen úgy hitte, hogy nyilván azért nem születtek ezt követően hasonló eredmények az aminosavak kapcsán, mert sem a prolin, sem más aminosav nem bizonyult hatásosnak ebben a szerepben. De azért maga is kipróbálta a módszert: prolint használt katalizátorként egy aldolreakcióban, amikor a cél két különböző molekula szénatomjainak összekapcsolása. Legnagyobb meglepetésére a módszer azonnal működött, mégpedig nagyon hatásosan.
Listnek az ezt követő kísérletek során azt is sikerült igazolnia, hogy a prolin aszimmetrikus katalízisre is képes: két lehetséges izomerből az egyik jóval gyakrabban volt végterméke a reakciónak, mint a másik. A szakértő rögtön meglátta a potenciált a felfedezésben: szemben a fémekkel és az enzimekkel, a prolin vegyészeti szempontból egy álom: egyszerű felépítésű, olcsó és környezetbarát. Amikor 2000 februárjában publikálta eredményeit, rendkívüli, nagyon sokoldalúan alkalmazható lehetőségként írt a szerves molekulákkal végzett aszimmetrikus katalízisről.
Fémek helyett szerves molekulák
MacMillan a Harvardon kezdett az aszimmetrikus katalízissel foglalkozni, akkor még fémek használatával. Bár a terület az érdeklődés középpontjában állt szakmai szempontból, a kutató egy idő után észrevette, hogy az általuk kifejlesztett katalizátorokat nagyon ritkán alkalmazzák az iparban. Helyesen úgy gondolta, hogy ennek az lehet az elsődleges oka, hogy ipari méretekben nagyon nehéz olyan környezetet biztosítani a fémeknek, amelyek közt optimálisan működhetnek katalizátorként. Így arra jutott, hogy bár az általa fejlesztett eszközök hasznosak, ahhoz, hogy tényleg használni lehessen őket, egyszerűsíteni kell rajtuk.
Így amikor 1998-ban a Berkeleyn kezdett dolgozni, már az volt a célja, hogy a fémeket hátrahagyva egyszerűen használható katalizátorokat találjon. Ehhez olyan szerves molekulákat kezdett keresni, amelyek a fémekhez hasonlóan könnyen adnak le vagy vesznek fel átmenetileg elektronokat. Ennek egyik kulcsát az iminium-ion jelenlétében látta, amely egy nitrogént tartalmaz, így természetes affinitása van az elektronok felé.
MacMillan számos szerves molekulát tesztelt, amely megfelelt az általa felállított kívánalmaknak. A potenciális katalizátorokat a széngyűrűk építésére használt Diels–Alder-reakción próbálta ki, és számos kiváló molekulát talált a célra. Egyesek közülük ráadásul kitűnőek voltak az aszimmetrikus katalízishez is: két lehetséges izomerből rendre több mint 90 százalékban az egyiket termelték ki.
MacMillan nevezte el oragonkatalízisnek a módszert, amelyet immár nem szórványosan, egy-egy molekulával működő megoldásnak, hanem általánosan alkalmazható technikának gondolt.
A kutató 2000 januárjában nyújtotta be publikációra eredményeit. A tanulmányban egy alapvetően új katalitikus módszerről írt, amely az aszimmetrikus katalízisek széles körében lehet alkalmazható.
Az organokatalízis virágkora
List és MacMillan tehát egymástól függetlenül, de gyakorlatilag egy időben dolgozták ki a katalízis egy teljesen új módját. 2000 óta az organokatalizátorok száma robbanásszerűen növekszik, és a két kutató azóta is élen jár ezek fejlesztésében. Rengeteg olcsó, stabil katalizátort fedeztek fel, amelyek nagyon sokféle területen használhatók a kémiai reakciók elősegítésére.
Időközben az is kiderült, hogy az újfajta katalizátorok más szempontból is előnyösek. Míg a korábbi megoldásokkal a katalizátorok egymás után való használatához a lépéseket szigorúan el kellett különíteni egymástól, és a végtermékeket alaposan megtisztítani, hogy ne legyen túl sok melléktermék, az organokatalizátorokkal sokkal szabadabban lehet bánni. A gyártás egyes lépései így összevonhatók egy-egy kaszkádreakcióba, amely jelentősen felgyorsítja és hatékonyabbá teszi a folyamatot.
Erre jól példa lehet már említett a sztrichinin szintézise. A rendkívül összetett molekulát először 1952-ben sikerült szintetizálni 29 különböző kémiai reakció eredményeként. A folyamat kiindulóanyagából ráadásul mindössze 0,0009 százalék alakul sztrichininné, vagyis a hatékonyság igen alacsony volt.
2011-ben organokatalizátorokkal és egy kaszkádreakcióval ugyanezt 12 lépésben, 7000-szer hatékonyabb módon sikerült megvalósítani.
Az organokatalizárotok különösen fontos szerepet kaptak a gyógyszeriparban, ahol rendszeresen van szükség aszimmetrikus katalízisre. Az új módszer kifejlesztése előtt problematikus volt, hogy a gyógyászatban szükséges hatóanyagok előállításakor többféle izomer keletkezett, amelyek közül az egyik valóban hatásos volt, a másik viszont akár súlyos mellékhatásokat is kiválthatott. Ennek legismertebb példája a thalidomid-katasztrófa az 1960-as években, amikor a nyugtatóként forgalomba került, vény nélküli szerről kiderült, hogy a hatóanyag egyik izomerje súlyos fejlődési rendellenességeket okoz.
Az organokatalizátorokkal sokkal egyszerűbbé vált az egyes izomerek legyártása, köztük olyanoké is, amelyek a természetben is csak kis mennyiségben fordulnak elő. És ezzel együtt számos más, korábban is forgalomban lévő szer előállítása is jelentősen könnyebbé és gyorsabbá vált.
