Az elmúlt évszázad során a rák különböző formái ellen egy sor kezelési lehetőséget fejlesztettek ki a szakértők, amelyek közül több is Nobel-díjat ért a későbbiekben. A prosztatadaganatokat hormonterápiával kezelő Charles Brenton Huggins 1966-ban, a kemoterápia kifejlesztői, Gertrude B. Elion és George H. Hitchings 1988-ban, a leukémia gyógyítása során elsőként csontvelőátültetést alkalmazó Edward Donnell Thomas pedig 1990-ben kapott orvosi Nobelt. Az áttörések ellenére azonban a rák továbbra is korunk népbetegsége, így óriási szükség van újabb, még hatékonyabb terápiás módszerekre.
Annak ötlete, hogy az immunrendszert aktiválva a szervezet saját védekező mechanizmusait a tumorsejtek ellen lehetne fordítani a 19. század végére nyúlik vissza. A kezdeti időszakban több módon próbálták ezt elérni a kutatók, például baktériumokkal fertőzték meg a betegeket, hogy mozgósítsák az immunrendszert. Bár ezek a kísérletek csak nagyon mérsékelt sikert hoztak, a hasonló terápiák egy modernizált változatát ma is alkalmazzák a húgyhólyag daganatos megbetegedésének kezelésére.
Általánosabban alkalmazható immunalapú terápiát azonban sokáig nem sikerült kidolgozniuk az orvosoknak. Az első fontos lépést ennek megvalósítása felé James P. Allison, a Kaliforniai Egyetem tette meg, aki az 1990-es évektől T-sejteket tanulmányozott laborjában. Az immunrendszer sajátossága, hogy képes megkülönböztetni a saját sejteket az idegen sejtektől, így ez utóbbiakat azonosítva meg tudja támadni a betolakodó kórokozókat.
A T-sejtek kulcsszerepet játszanak ebben a felismerési folyamatban, mivel receptoraikkal megkötik a nem sajátként felismert fehérjéket, beindítva ezzel az immunválaszt. A védekező rendszer teljes mozgósítását ugyanakkor további fehérjék, gátlók és aktivátorok is szabályozzák a T-sejtekben. Ezek biztosítják, hogy míg a rendszer megfelelő erejű támadást indít a betegséget okozó mikroorganizmusok ellen, a védekezés ne működjön túl, és ne támadja meg a saját sejteket és szöveteket.
Több más kutató mellett Allison is ezen szabályozó fehérjék tanulmányozásával kezdett foglalkozni. A szakértő egyike volt azoknak, akik felismerték, hogy a CTLA-4 nevű fehérje az immunválaszt gátló fékként működik a T-sejtekben, és míg más kutatócsoportok az autoimmun betegségek gyógyítására próbálták kiaknázni az azonosított molekuláris útvonalat, Allisonnak más ötlete támadt.
Kidolgozott egy antitestet (ipilimumab), amely a CTLA-4-hez kötődve gátolta annak működését, és azt kezdte vizsgálni, hogy ilyen módon hogyan fordíthatja az immunrendszert a tumorsejtek ellen. Az 1994-ben végzett első, egereken végzett kísérletek óriási sikerrel zárultak: a rákbeteg rágcsálókat a T-sejtek gátlásának feloldásával sikerült teljesen meggyógyítani.
Bár a gyógyszercégek részéről kezdetben nem sok érdeklődés mutatkozott az újfajta kezelési lehetőség iránt, Allison kitartó munkával elérte, hogy ötletéből emberi terápia szülessen. Több biztató eredmény után 2010-re sikerült igazolni, hogy a módszerrel melanomás emberi betegekben akár teljes gyógyulás is elérhető, amit korábban egyetlen más módszerrel sem sikerült megvalósítani ilyen páciensek esetében.
A szintén a T-sejteket vizsgáló Hondzso Taszuko 1992-ben egy másik, szintén kulcsfontosságúnak bizonyuló fehérjét fedezett fel. A kiotói kutató elegáns kísérletekkel igazolta, hogy a PD-1 nevű protein a CTLA-4-hez hasonlóan szintén fékként funkcionál az immunsejteken, bár egy tejesen másfajta mechanizmus révén teszi ezt. Állatkísérletek során ennek kapcsán is sikerült megmutatni, hogy a fehérje gátlásával a rák bizonyos formái nagy hatékonysággal gyógyíthatók lehetnek.
A japán és kollégái 2012-ben megjelent tanulmányukban demonstrálták, hogy a PD-1-et célba véve drámai javulás érhető el többek közt korábban gyógyíthatatlannak bizonyuló, áttétes emberi betegeknél is.
Az első sikeres klinikai tesztek után a CTLA-4 és PD-1 gátlásának módszerén alapuló immunterápiák gyorsan elterjedtek a klinikai gyakorlatban az előrehaladott rákbetegeknél, alapvetően megváltoztatva számos tumorbetegség kezelési módját és a betegek gyógyulási esélyeit is.
