Az állati sejtek nyüzsögnek a különböző folyamatoktól, amelyek sebessége fajonként eltér. Az egér sejtjeinek működése például sokkal gyorsabb az emberi sejtekénél, utóbbiak pedig gyorsabbak a bálna sejtjeinél. Ezek ez anyagcsere-eltérések egy sor dologra hatással vannak, például hogy az állat mekkorára nő, milyen a testfelépítése, és valószínűleg arra is, hogy mennyi ideig él.

A biológusok évtizedek óta vizsgálják, hogy mi határozza meg a sejtszintű folyamatok sebességét. A kutatások során feltárt molekuláris órák egy érdekfeszítő rendszerbe állnak össze, és rengetegféle tevékenységet befolyásolnak, kezdve az embrionális gének aktiválásától és lekapcsolásától, a test struktúráját alakító szegmentáción át, a felnőtt anyagcsere-folyamatok különböző szövetekben jellemző sebességéig.

A területen az utóbbi években nagyon fontos előrelépések történtek. Miki Ebisuya spanyol fejlődésbiológus például génekből és fehérjékből álló szegmentációs órákat épít laborjában, amelyek Petri-csészékben növekvő sejttenyészeteket szabályoznak. Az élő szervezetben hasonló órák felelnek például azért, hogy az embrionális fejlődés során hány csigolyánk alakul ki.

Ebisuyát kifejezetten a biológiai folyamatok időbelisége érdekli, mivel azonban a teljes élettartam vagy akár az embrionális fejlődés teljes időszaka túlságosan hosszúnak bizonyult ahhoz, hogy részleteiben tanulmányozza, inkább az utóbbi egyik részfolyamatát választotta kutatása tárgyául. A szegmentációs óra ugyanis minden fajnál elég gyorsan ketyeg ahhoz, hogy a laborban jól vizsgálható legyen, ugyanakkor a működésében tapasztalt fajonkénti eltérések miatt nagyon jó modellje annak, hogy mennyire eltérő lehet a biológiai idő a különböző állatoknál.

A szegmentációs órát az 1990-es években kezdték vizsgálni a biológusok, és mostanra kiderült, hogy ez nagyjából kétszer olyan gyorsan „ketyeg” az egérembriókban, mint az emberben. Az embrió fejlődési sebessége, illetve az embrió egyes részeinek fejlődési sebessége pedig meghatározza, hogyan fog kinézni a kifejlett test. Ebisuya és mások pontosan azt szeretnék megérteni, hogy ezek az eltérő fejlődési ütemek milyen módon befolyásolják a különböző testek és viselkedések kialakulását.

Az utóbbi három évben több nagyon izgalmas tanulmány is megjelent a témában, elsősorban annak köszönhetően, hogy mostanra vált lehetségessé a szegmentációs órák élő szervezeten kívüli, sejttenyészeteken való vizsgálata. Vagyis a biológusok számára lehetővé vált, hogy laborkörülmények között ilyen órákat tartalmazó szöveteket növesszenek, például emberi őssejtekből, majd részleteiben figyeljék meg a molekuláris órák működését.

A megfigyelések pedig máris megingattak több régi feltevést az állati fejlődéssel kapcsolatban. Egyelőre nincs például nyoma annak, hogy valamiféle mestergén szabályozná a szegmentációs óra sebességét. A működési ütemet ehelyett a fehérjék eltérő lebontási sebessége határozza meg. Utóbbiról a kutatók sokáig azt hitték, hogy fehérjénként nagyjából egyforma a különböző fajokban, de ez a friss eredmények szerint nem így van, ami alapjában is rendkívül meglepő.

Heterokrónia

A zsiráfoknak nem azért olyan hosszú a nyaka, mert több a csigolyájuk: ugyanannyi számú nyakcsigolyával rendelkeznek, mint a rövid nyakú okapik, csak ezek a csontok hosszabb ideig növekednek, így nagyobb lesz a méretük. A különböző szövetek, testrészek eltérő növekedési sebességét heterokróniának hívják, és a jelenséget elsőként Ernst Haeckel német zoológus írta le az embrionális fejlődés kapcsán.

A modern fejlődésbiológiában a heterokrónia a legfontosabb koncepciók egyike, amely a legnagyobb rejtély megfejtéséhez vezethet. Arról van szó, hogy az embrionális fejlődés korai szakaszában minden gerinces embrió egyformának tűnik, aztán ahogy fejlődnek, elkezdenek megjelenni a különbségek.

A válasznak fontos összetevője a testrészek eltérő fejlődési sebessége, amely alapvetően meghatározza a születéskori formát. De mi szabályozza ezt? Ahogy Haeckel, napjaink biológusai is rájöttek, hogy ennek vizsgálatára a csigolyák és egyéb ismétlődő testszegmentumok (avagy a szelvények) nagyon jók lehetnek. Ahogy az embrió fejlődik, a leendő gerinc vonalában ismétlődő szegmentumok, szomiták kezdenek elkülönülni. Minden ilyen ősszelvényből egyetlen csigolya alakul ki a hozzá tartozó szövetekkel együtt.

1976-ban vetették fel először a szakértők, hogy a szomiták kialakulását valamiféle, a sejtekben lévő oszcillációs mechanizmus szabályozhatja, amely ismétlődő ciklusokban be- majd kikapcsolja magát. Hogy ez mi lehet, az azonban még sokáig rejtély maradt. Olivier Pourquié, a Harvard fejlődésbiológusa végül az 1990-es évek végén társaival ráakadt egy génre, amely ritmikus működést mutatott azon a területen, ahol a szomiták formálódni kezdtek.

Pourquié csapata csirkeembriókat vizsgált, és úgy találták, hogy a kérdéses gén (c-hairy1) 90 percenként ki- és bekapcsol. Ennyi idő kell ugyanis egy szomita kialakulásához.

A biológusok felfedezése óta próbálják részeire bontani ezt az órát, hogy megértsék működését, és menet közben egy sor más gént és fehérjét azonosítottak, amely részt vesz a folyamatban. Az is kiderült, hogy emlősökben a c-hairy1 megfelelője a Hes7 nevű gén. Ez is be- és kikapcsol a szomiták kialakulása során, és egy sor más gén szabályozza működését. Az ugyanakkor továbbra sem egészen világos, hogy miért tér el a gén oszcillációjának üteme a különböző fajokban, vagyis hogy végső soron mi szabályozza a fajokra jellemző szegmentációs órát. Az utóbbi évek eredményei azonban közelebb hozhatják a választ.

Óraszerelők

2019–2020 folyamán világszerte több labornak is sikerült sejtkultúrákban reprodukálnia a szegmentációs órát. A kultúrákban emberi őssejteket tenyésztettek, amelyek az óra hatására ősszelvényeket formáló szövetté váltak. Ez volt az első kétségtelen bizonyíték arra, hogy az ember is rendelkezik szegmentációs órával, bár ez persze a többi faj eredményei alapján nem volt meglepetés. Viszont a laborban növesztett szövetekben először nyílt mód az emberi óra tanulmányozására.

Az eredményeket az tette lehetővé, hogy sikerült az őssejteket rávenni arra, hogy specifikus szövetekké alakuljanak. Az emberi embriókban a szegmentációs óra csak a fejlődés 3–4. hete körül aktív, vagyis abban az időszakban, amikor a nők többsége még azt sem tudja, hogy állapotos. Így a tenyésztett változat előtt egyszerűen nem volt mód tanulmányozni a mechanizmust, mondja Pourquié.

2018-ban Ryoichiro Kageyama kiotói kutatócsoportja elsőként igazolta, hogy egerek őssejtjeiből lehetséges szomitákat formáló szövetet növeszteni, és hogy ezek a szövetek oszcilláló Hes7 génekkel rendelkeznek. A következő két évben aztán három kutatócsoport (Pourquié, Ebisuya és James Thomson, a madisoni Morgridge Kutatóintézet őssejtbiológusának csapata) is megismételte a bravúrt emberi őssejtekkel.

A vizsgálatok feltárták, hogy az ember és a többi állatfaj szegmentációs órájának működésében nagyon sok a hasonlóság. Az egerekben és az emberekben például egymással teljesen analóg gének és fehérjék vesznek részt folyamatban.

Lassan jársz, tovább érsz?

Tavaly szeptemberben két tanulmány is megjelent a Science oldalain, amelyek előrevetítik a lehetséges választ. Ebisuya csapata a Hes7 gént vizsgálta, amelyet a szegmentációs óra magjának tekintenek Annak tanulmányozására, hogy az emberi és az egér Hes7 felel-e az eltérő sebességű szegmentációs órákért, a gén emberi változatát egérsejtekben, az egér változatot pedig emberi sejtekbe helyezték. Az oszcilláció üteme azonban alig változott, az emberi sejtekben továbbra is lassabban, az egerek sejtjeiben pedig kétszer olyan gyorsan ketyegett az óra.

Ebből világos volt, hogy valami más szabályozza a sebességet. A kutatók nekiálltak vizsgálni a Hes7 működési mechanizmusát. Erről a gén aktív állapotában egy Hes7 nevű fehérje termelődik, amelynek megfelelő szintje aztán deaktiválja a gént. Ha a Hes7 fehérjék lebomlottak, a gén újra aktiválódik.

Minden jel arra utalt tehát, hogy az egerek és az emberek eltérő sebességű órájáért az a felelős, hogy a Hes7 más ütemben bomlik le a két faj sejtjeiben. Ezt a szakértők sikeresen igazolták is, a protein és RNS-templátja sokkal lassabban bomlik az emberi sejtekben, mint az egerekben. Hogy ennek mi az oka, arra még senki sem tudja a választ. A fehérje bontását a proteoszómák végzik, miután a molekulák lebontásra ítélő címkét kapnak. De azt nem tudni, hogy a bontási folyamatnak pontosan melyik része lassabb az emberi sejtekben.

Ami még érdekesebb, az emberi fehérjék lassabb bomlása nem korlátozódik a Hes7-re, vagy a szegmentációs óra más fehérjéire. Egy másik vizsgálat szerint, amelyet James Briscoe, a londoni Francis Crick Intézet fejlődésbiológusa és társai végeztek, hasonló eltérés figyelhető meg az egerek és az emberek közt a mozgatóneuronok differenciációja során is. Ez másutt megy végbe, mint a gerinc szegmentációja, és nem a szegmentációs órától függ, de a folyamat mégis lassú: az emberben 2 hétig tart, az egerekben pedig csak 3–4 napig. És a háttérben ismét fehérjék vannak, amelyek az emberben legalább kétszer annyi idő alatt bomlanak le, mint az egér sejtjeiben, mondja Briscoe.

Reakciósebesség

Ebisuya kutatócsoportjának tagjai új, még nem publikált kísérleteik során azt vizsgálják, hogy vajon minden emberi fehérje lassabban bomlik-e le, mint a megfelelő egérfehérjék. A szakértők közben arra is találtak bizonyítékokat, hogy a proteineknek legalább egy része alapvetően lassabban szintetizálódik az emberi sejtekben, mint más fajokban. Ez alapján lehetséges, hogy sejt egy másik komponensében, például a mitokondriumban vagy az anyagcsere-folyamatok más részein kell keresni a sebességbeli eltéréseket.

A kutatók ugyanakkor abban is bizonytalanok, hogy hogyan lehetne lehetséges az, hogy a biokémiai reakciók rendszeresen lassabban zajlanak az emberi sejtekben, mint az egerekben. Ez sem mechanisztikus oldalról, sem evolúciós szempontból nem világos. Pourquié szerint a legkézenfekvőbb az lenne, ha az eltérések a genomban lennének. „Biztosan lennie kell valamiféle genetikai trükknek, amely az evolúció során alakult ki, és a kérdéses folyamatok lelassulásához vezetett” – mondja a szakértő. De arra nincs ötlete, hogy ennek mi lehet az előnye.

J. Kim Dale, a brit Dundee-i Egyetem fejlődésbiológusa szerint elképzelhető, hogy az emberi sejtek „lassúsága” komplexitásuk velejárója. A fehérjéket bontó rendszer például nem tud lépést tartani az igényekkel, így relatíve lelassul. De ennek kapcsán is kérdés, hogy akkor vajon az emberi molekuláris órákra általában jellemző ez a lassúság, az egész élet során, vagy csak egy bizonyos fejlődési szakaszra korlátozódik? Ha pedig általános, akkor vajon köze lehet ahhoz, hogy sok más fajhoz képest sokkal hosszabb ideig élünk?

Egyelőre erre sincs egyértelmű válasz, de egy idén januárban közzétett kutatás eredményei azt sugallják, hogy a biokémiai reakciók sebességében tapasztalt varianciánk mélyen bele vannak kódolva a fajokba. Sina Ghaemmaghami, a Rochesteri Egyetem kutatója 12 emlősfaj bőrsejtjeiben hasonlította össze a fehérjék szintézisének és bontásának sebességét. A vizsgált fajok között ott volt a mindössze 4 évig élő aranyhörcsög, és az akár 200 évig élő grönlandi bálna.

Ghaemmaghami előzetesen semmi különösre nem számított, hiszen a fehérjékkel kapcsolatban mostanáig általánosan elfogadott volt az a szemlélet, miszerint a fehérjék felezési ideje adott, és a struktúrába kódolt. Így ezeknek a nagyon hasonló fehérjéknek fajtól függetlenül egyforma sebességgel kellene lebomlania.

Ennek alapján pedig tényleg elképzelhetőnek tűnik, hogy a hosszabb életű állatok anyagcseréje lassabb. Hogy a lassabb metabolizmus miatt nyúlt meg az élettartam, vagy utóbbi teljesen más okoknak köszönhető, és ennek csak következménye a lassú anyagcsere, az még rejtély. Jelenleg Ghaemmaghami azzal a hipotézissel dolgozik, hogy a második eset áll fenn. Ahogy mondja, a fehérjék gyors termelése és bontása előnyös, hiszen így a sejt mindig magas minőségű proteinekkel dolgozhat. A fehérjék szintézise és bontása során azonban sok káros melléktermék is képződik, amelyek károsíthatják a sejteket.

Ebisuya szerint a kémiai reakciók eltérő sebességében rejtőzhet a megoldás kulcsa, de mielőtt ezt bizonyítani lehetne, még alaposabban meg kell ismerni magát a mechanizmust. Ez további évekbe telhet, de enélkül nem lehet megérteni, mi hajtja a bennünk és más fajokban ketyegő órákat.