A kígyók méregmirigye a természet leghatásosabb fegyverei közé tartozik. Hans Clevers, az Utrechti Egyetem molekuláris biológusa pedig már laborban is képes ilyen mirigyeket növeszteni, tömegével állítva elő a természet gyilkos koktéljaival egyező méregkeverékeket termelő sejtcsomókat.
Clevers egy évtizeddel ezelőtt jött rá arra, hogy az egerek bélrendszeréből származó őssejtek megfelelő körülmények között képesek organoidokká, apró, de funkcionális szervekké fejlődni. Ezek a piciny, lencsényi méretű sejtcsoportok persze erősen leegyszerűsített változatai a másolni kívánt szerveknek, de az utóbbiak számos lényeges vonását hordozzák felépítésüktől kezdve a génaktivitási mintázatig.
Az elmúlt tíz évben Clevers és csapata felfedezése nyomán világszerte számos labor kezdett gyomor-, retina-, tüdő-, máj-, vese-, illetve agyi organoidokat tenyészteni, ezekhez azonban csaknem minden esetben egerekből vagy emberekből vették a sejteket.
Szerencsés próbálkozás
Clevers három tanítványa, Yorick Post, Jens Puschhof és Joep Beumer azonban kíváncsi volt arra, hogy vajon más fajokból is tudnának-e organoidokat előállítani. Ráadásul azt is kitalálták, hogy kezdésnek valami igazán különleges szervet akarnak ilyen módon modellezni. Így esett a választásuk a kígyók méregmirigyére. Clevers ekkor még mit sem tudott az új projektről, a három doktorandusz viszont felvette a kapcsolatot egy tenyésztővel, és beszereztek egy korallkobratojást. A Dél-Afrikában honos mérgeskígyófaj tojásából eltávolították az embrió méregmirigyét, ebből őssejteket vontak ki, majd elkezdték ezeket tenyészteni a szokásos organoidnövesztő protokollok szerint.
Ha Clevers ismeri tanítványai terveit, mielőtt belevágnak a projektbe, rövid úton lebeszélte volna őket arról, mondván, hogy igen-igen valószínűtlen, hogy sikerrel járjanak. A kutató laborjában az organoidokat emberi növekedési faktorok és fehérjék keverékében növesztik, így semmi garancia nem volt arra, hogy ebben a környezetben a kígyó őssejtek képesek növekedésnek indulni.
Azonban mégis így lett. A doktoranduszok egyetlen ponton változtattak a bevett protokollon: a szervecskéket a megszokott 36,7 ºC helyett alacsonyabb hőfokon növesztették, mondván, hogy a hüllők testhőmérséklete alacsonyabb az emlősökénél. A kísérlet pedig mindenki legnagyobb meglepetésére sikeres volt: a sejtekből piciny méregmirigyek fejlődtek ki, amelyek pontosan olyan mérget kezdtek termelni, mint a korallkobrák.
A kutatócsoport – immár Clevers tudtával és részvételével – azóta nyolc különböző kígyófaj méregmirigyének miniatűr változatát hozta létre, tojásokból, illetve állatkertekben elpusztult példányokból szerezve be az őssejteket.
Kígyóméreg futószalagon
A kísérletek során eredményül kapott szervecskék fehér, nagyjából egy milliméteres hólyagok, amelyek növekedés közben feltelnek méreggel, amit aztán a kutatók lecsapolhatnak. A természetes kígyóméreg több tucat fehérjéből áll, amelyek jelentős része alapjáraton nem lenne toxikus, a méregmirigy enzimei azonban úgy módosítják ezeket, hogy mérgezővé válnak. Az organoidokban termelődő méreg pedig szinte teljesen azonos módon szintetizálódik: azonos fehérjéket tartalmaz, amelyeket szintén módosítanak az enzimek.
Korábbi kutatások során a szakértők vettek ugyan mintát kígyó méregmirigyekből, és ezt átmenetileg sikeresen meg is őrizték, az ilyen szövetdarabok élettartama azonban nagyon korlátozott. Az organoidok ezzel szemben stabilak, élnek és milliárdszámra növeszthetők.
És hogy a kígyók méregtermelésének tanulmányozásán túl milyen előnyei vannak annak, hogy egy labor képes a természet leggyilkosabb toxinjainak tömeges előállítására? A kutatásnak pontosan az lehet a legnagyobb hozadéka, hogy az eredmények révén hatékony ellenmérgek lehetnek előállíthatók, gyakorlatilag bármilyen mennyiségben.
Világszerte évente 81–138 ezren halnak meg kígyómarás következtében. Mire ezt a cikket elolvassa valaki, 20 embert ér kígyómarás, közülük 10-et mérgeskígyó mar meg, és ezek közül 2 vagy belehal a mérgezésbe, vagy gyógyíthatatlan egészségkárosodást szenved. A kígyómérgekkel kapcsolatos kutatások azonban kórosan alulfinanszírozottak, nem kis részben azért, mert ezekkel az anyagokkal nagyon nehéz dolgozni. A mérget élő kígyókból kell lefejni, ami veszélyes és hosszadalmas munka. Ráadásul több ezer mérgeskígyófaj létezik a világon, amelyek között számos nagyon ritka, és nehezen begyűjthető.
A méregkutatás új kora
Clevers kutatócsoportjának eredményeivel azonban ez a munka sokkal egyszerűbbé válhat, ha a szakértőknek sikerül a legtöbb kígyómarást okozó fajokból organoidokat növeszteni. Ilyen módon a területet kutató tudósoknak mindig rendelkezésükre állnának a szervecskék és a friss mérgek, így sokkal egyszerűbbé válhat annak vizsgálata, hogyan zajlik a méregtermelés, hogyan változik a mérgek összetétele fajról fajra, és hogy ezek a varianciák hogyan befolyásolják a marás súlyosságát és az ellenmérgek hatásosságát.
Az utrechti kutatócsoport így máris nekilátott egy méregmirigy-organoid „katalógus” kiépítésébe, amely első körben 50 faj sejtjeiből készült szervecskéket tartalmaz majd. A katalógushoz idővel bárki hozzájárulhat, aki rendelkezik az organoidok növesztéséhez szükséges technikai háttérrel. A tömegével előállított szervecskékből pedig bármelyik ország kutatói rendelhetnek is, így valóra válhat, ami egészen mostanáig elképzelhetetlen volt, vagyis hogy a bolygó különböző pontjain több laborja egyszerre dolgozzon egy-egy érdekesebb vagy problémásabb faj mérgének vizsgálatán.
Az organoidok egyúttal az ellenmérgek előállítását is forradalmasíthatják. Utóbbiakat jelenleg úgy hozzák létre, hogy veszélyes körülmények között, élő kígyókból gyűjtik be a mérget, majd ezt lovakba fecskendezik, és kivonják az antitesteket, amelyeket az állatok termelnek. A szervecskék révén viszont végre modernizálódhat ez a több száz éves gyakorlat. Az organoidokkal a kutatók bárhol és bármikor megtermelhetnek egy-egy specifikus mérget, majd elkezdhetnek módszeresen olyan molekulákat keresni, amelyek ezt semlegesíteni képesek.
„Bár a kígyómarások áldozatai egy darabig még nem fognak profitálni az előnyökből, a méregmirigy-organoidokkal rendkívül értékes új eszköz kerül a kígyómérgek kutatóinak kezébe”
– mondja Nicholas Casewell, a Liverpooli Egyetem trópusi betegségeket kutató karának munkatársa, aki Clevers projektjében is részt vett.
Krízishelyzet
Az organoidok nem is jöhettek volna jobbkor, hiszen jelenleg korunk talán legsúlyosabb ellenméreg-krízise zajlik. A gyógyszercégek nagy része teljesen kivonult a piacról az ellenmérgek gyártásának komplikált és drága volta miatt, így a termelés a korábbi felére esett vissza, az árak az egekbe nőttek, a lazán kezelt törvényi háttér miatt pedig miatt egyre gyakrabban fordul elő, hogy a végtermék nem hatásos, illetve nem biztonságos.
A laborban növesztette méregmirigyekkel azonban mindez egy csapásra megváltozhat, hiszen a gyártóknak nem kell többet élő kígyókkal bajlódniuk, ami eleve nagy könnyebbség lesz. És a korábbinál sokkal nagyobb mennyiségben juthatnak hozzá a mérgekhez, ami még a hagyományos gyártástechnológia mellett is megkönnyítheti az ellenmérgek előállítását.
Az új rendszerben előállított mérgek tehát teljesen átformálhatják a piaci viszonyokat, és ezzel együtt az ellenméreggel való ellátottságon is rengeteget javíthatnak. Az ellenmérgek magas ára ugyanis a legnagyobb gátja széleskörű alkalmazásuknak, és ez ráadásul pontosan azokat a területeket, például Indiát és Nigériát érinti a legsúlyosabban, ahol a kígyómarások a legnagyobb problémát jelentik.
Karik Sunagar, az Indiai Tudományos Akadémia kutatója elmondása szerint a kígyók kapcsán óriási gond, hogy nagyon sokféle méreget termelnek, és gyakran még az azonos fajba tartozó egyedek méregösszetétele is eltér, ha azok eltérő régiókban élnek. Ez pedig rendkívül problematikus, mivel az indiai infrastruktúra egyáltalán nincs felkészülve erre a kihívásra.
Az egyes fajok ellenmérgei egy szűk területen begyűjtött egyedek mérgéből készülnek, így egyáltalán nem biztos, hogy az ország másik felén is hatásosak lesznek.
Az organoidok révén viszont a különböző, földrajzilag elkülönülő populációk mérge is kedvező költségekkel lehet előállítható a laborokban, így a különböző régiókban ténylegesen az ott élő kígyók mérgét semlegesítő ellenszerek lehetnek legyárthatók.
***
Clevers és fantáziadús tanítványai közben más fajok irányába is ki akarják terjeszteni a kutatást. Úgy vélik, hogy az, hogy saját organoidreceptjük emberi, egér- és kígyósejteken is működött, biztató jel arra nézve, hogy minden gerinces esetében beválhat. A következő években így többek közt krokodil könnymirigyeket, illetve fecske nyálmirigyeket akarnak növeszteni a laborban.
Utóbbi projektbe kínai biztatásra vágnak bele, a fecskék ugyanis nyálukkal tapasztják össze fészkük alapanyagait, és ennek a kötőanyagnak a kiáztatásával készül a világ egyik legdrágább állati eredetű étele, a fecskefészek-leves. Ha az organoidok ebben az esetben is beválnak, ez az egészen egzotikus fogás a kígyómérgekhez hasonlóan szintén sokkal elérhetőbbé válhat.
