Szeptember 25-én hajnalban Robert Montgomery, a New York Egyetem Langone Transzplantációs Intézetének sebésze olyan műtétet hajtott végre, amit előtte 30 évnyi pályafutása során egyszer sem. Egy genetikailag módosított sertés veséjét ültette be egy előző nap agyhalottnak nyilvánított, gépekkel életben tartott emberi páciensbe. A vesét a beteg lábába ültették, ott csatlakoztatva az érhálózatra, hogy megfigyeljék, mi történik vele.

Ekkor még nem lehetett tudni, hogy az úttörő műtét csak az első lesz a következő hónapok xenotranszplantációs áttöréseinek sorában. Öt nappal Montgomery műtétje után egyik volt tanítványa, Jayme Locke az Alabamai Egyetemen egy másik génmódosított sertésfajta egyik egyedének két veséjét ültette be egy szintén az agyhalál állapotában lévő betegbe. A szervek ezúttal az emberi vesék helyére kerültek. Az orvoscsapat az erek megnyitása után feszülten várta, hogy megjelennek-e az immunrendszer általi támadás megindulását jelző sötét foltok a szerveken.

Montgomery műtétjéről októberben, Locke beavatkozásáról pedig a napokban szerezhetett tudomást a világ, amikor az operációról beszámoló tanulmány megjelent az American Journal of Transplantation oldalain. Időközben Montgomery csapata egy második veseátültetést is elvégzett, szintén egy agyhalott betegen, a Marylandi Egyetem kutatói pedig egy élő páciensbe ültettek be egy sertésszívet. Utóbbi beavatkozás óta két hét telt el, az 57 éves beteg orvosai elmondása szerint jóval van, és szépen halad a felépülésben.

Idegen szervek

A xenotranszplantáció, vagyis a szervek fajok közti átültetése, jelen esetben nem emberi szervek emberekbe traszplantálása ötletként évszázadok óta terítéken van, az eddigi tényleges próbálkozások azonban látszólag leküzdhetetlen akadályokba ütköztek. Pedig a lehetőség nagyon vonzó, hiszen azzal kecsegtet, hogy véget vethet az egyre nagyobb problémát jelentő szervhiánynak, ami miatt nagyon sokan nem jutnak hozzá időben az életüket megmenteni képes szervekhez.

A kutatás azonban évtizedek óta megrekedni látszott a preklinikai fázisban, vagyis a szervek nem emberi alanyokon való tesztelésénél. Most viszont úgy tűnik, hogy közel a továbblépés. Bár még korai lenne messzemenő következtetéseket levonni a közelmúlt eredményeiből, az azok kapcsán jelentkező lelkesedés abszolút érthető, hiszen az állati szervek rengeteg életet menthetnek meg. Ehhez azonban ténylegesen igazolni kell, hogy az ilyen eljárások megérik a kockázatot, amivel járnak.

Ha egy ilyen szerv bekerül az emberi testbe, védekező mechanizmusok sora indul be, és a transzplantáció sikeréhez ezek mindegyikét meg kell előzni vagy ki kell cselezni.

Az első és legveszélyesebb akadály az azonnali kilökődés veszélye. Ez az első percekben vagy az első órákban következhet be: emberi antitestek árasztják el az idegen szervet, hozzákapcsolódva az idegen cukrokhoz és sejtfelszíni fehérjékhez, majd gyulladási reakciót indítva be. Ennek nyomán vérlemezkék érkeznek a helyszínre, amelyek rögöket képeznek, és megakadályozzák a szerv normális vérellátását.

A sertésekből származó szívbillentyűknél, amelyeket 30 éve használnak sikeresen emberekben, ezt úgy előzik meg, hogy vegyi úton eltávolítják az immunogén fehérjéket a szövetből. Ennek azonban megvan a maga korlátja, a szövet ugyanis merev lesz, ami a billentyűnél nem probléma, de egész szerveknél az lenne.

Korai kudarcok, lassú sikerek

A xenotranszplantációval kapcsolatos modern kutatások kezdetei az 1960-as évekre elejére nyúlnak vissza. A Tulane-i Egyetemen 13 csimpánzvesét ültettek emberekbe, a Coloradói Egyetemen pedig páviánvesékkel hajtották végre ugyanezt 6 páciensen. A kezdetleges immunszupresszánsokkal kezelt betegek közül csak egyetlen egy élte túl pár hónapnál tovább a beavatkozást, a többiek a belehaltak a kilökődésbe vagy a fertőzésekbe.

Ezek és más vitatott kísérletek után hosszabb szünet következett, mivel világossá vált, hogy az ilyen beavatkozások sikeréhez nem elegendő a meglévő tudás. Aztán az 1990-es években a génszerkesztési eljárások megjelenésével új remények ébredtek. A xenotranszplantáció új lendületet kapott, egyre több pénz áramlott a területre a hatásos módszerek kidolgozását remélve. Egy cég még az amerikai FDA-től is engedélyt kapott emberi génekkel kiegészített sertésmájak implantálására.

Aztán beütött a krach. A sertések számos úgynevezett sertés endogén retrovírust (PERV) hordoznak, amelyek a sejtek genetikai állományába beépülve képesek elrejtőzni, így nem lehet maradéktalanul megtisztítani tőlük a szöveteket. 1997-ben egy londoni kutatócsoport felfedezte, hogy a PERV-ek laborkörülmények között képesek átkerülni az emberi sejtekbe is.

Az FDA erre minden xenotranszplantációs klinikai kísérletet felfüggesztett, amíg megoldás születik a problémára. És bár a moratóriumot egy évvel később feloldották, a hatóság ezt követően sokkal elővigyázatosabban közelített minden ilyen jellegű kutatáshoz, a kiadott engedélyek hiánya miatt pedig a piaci lelkesedés is lanyhulni kezdett.

A géntechnológia azonban tovább fejlődött, és a kétezres évek elején David Ayares, a skót PPL Therapeutics ügyvezető igazgatója egy rekombináns módszerrel olyan sertéseket hozott létre, amelyek egy fontos szempontból már alkalmasnak tűntek az emberben való használatra.

Ez a cukor egy emberi bélbaktériumfaj sejtjein is jelen van, és immunrendszerünk erős védelemmel rendelkezik annak biztosítására, hogy a kérdéses mikroba csak a belekben létezzen. A védelem annyira erős, hogy a test által termelt antitestek teljes mennyiségének majdnem 1 százaléka az alfa-gal felismerésére irányul. Ez egy nagyságrenddel nagyobb mennyiséget jelent, mint bármely más immuncélpont elleni antitestes védelem.

A PPL Therapeutics a xenotranszplantációs kutatások céljára létrehozott egy új céget, a Revivicort, amely majdnem egy évtizedig az egyedüli kereskedelmi szereplő volt a területen. Aztán megérkezett a génszerkesztési módszerek újabb generációja, köztük a CRISPR, és ezzel, valamint a korábbi évtizedekben felhalmozott tudással felvértezve tényleg karnyújtásnyi távolságba került annak reménye, hogy olyan állati szerveket hozzanak létre, amelyeket az emberi szervezet már barátságos új „albérlőkként” kezel.

Egy gén, két gén...

Az új technológiákkal a PERV-ek kérdése is megoldódott. 2015-ben a Harvard kutatói George Church vezetésével először hoztak létre PERV-ektől teljesen mentes sertéseket. Az általuk alapított eGenesis állatainak szerveit jelenleg több intézményben tesztelik majmokba beültetve.

„Amikor belekezdtünk, azt hittem, hogy elkéstünk, és már nem lesznek izgalmak” – mondja Joseph Tector, a Miami Egyetem transzplantációs sebésze, aki három évtizede dolgozik a xenotranszplantáció megvalósításán. „Aztán azt gondoltam, hogy nemcsak, hogy nem késtünk el, de a végén még egyedül leszünk. Erre hirtelen óriási verseny alakult ki.”

A kutató 2015-ben még az Indianai Egyetemen szintén létrehozott egy alfa-galtól mentes sertésfajtát, amely két másik immunrendszert aktiváló antigéntől is mentes volt. A változtatások eredményeként a módosított veséket kapó nem emberi főemlősök egy éven túl életben maradtak a műtét után. Tector cége, a Makana, amely azóta egyesült a Recombinetics nevű vállalkozással, jelenleg ezen vesék emberi felhasználásán dolgozik.

A Makana egyes versenytársai azt álláspontot vallják, hogy még több genetikai változtatással még látványosabb eredményeket lehet elérni.

A Revivicor hat ilyen transzgént adott saját fajtájához, és egy további gént is működésképtelenné tettek. Utóbbi egy növekedési hormon receptorát kódolja, és működése hiányában a szerv nem nő tovább, így nem válik túl naggyá az emberi alanyok számára. Ez a „10 génes” sertés az, amit Locke alabamai csapata és a marylandi kutatók forrásként használtak a vesék és a szív beültetésekor.

Arról jelenleg is komoly viták vannak, hogy mennyit érdemes változtatni a sertésgenomon ahhoz, hogy az állatokban az emberben tartósan megmaradó és működő szervek növekedjenek. A túlzott módosításoknak is megvannak a veszélyei, ráadásul a komplex modifikációk megnehezítik azt, hogy végeredményként minél egységesebb szervek jöjjenek létre. Ez pedig az engedélyeztetés szempontjából is nagyon fontos lehet. Montgomery elmondása szerint pontosan ezért használja a Revivicor eredeti, egyszeresen génszerkesztett fajtáját. Utóbbit GalSafe néven dobták piacra, és az FDA 2020-ban engedélyezte élelmiszerként és biokémiai kutatásokra való használatát.

Patogénmentes tenyésztés

Hogy az emberi szervezet hogyan reagál a kérdéses szervekre, az azonban végső soron csak úgy deríthető ki, ha ezeket ténylegesen beültetik. Ezen a területen pedig nagyon beindultak a dolgok az utóbbi hónapokban, mondja Montgomery. A korábbi lassabb előrehaladásra a már említett tényezőkön túl az is magyarázat lehet, hogy a xenotranszplantáció nagyon sokrétű tudást igényel.

Génmérnökökre van szükség, akik elvégzik a szükséges módosításokat a sertéseken, az állatokra specializálódott kutatókra, akik tudják, hogyan kell megfelelően felnevelni a sertéseket, immunológusokra, akik előzetesen tesztelik a módosított sejteket, és ebből megbízhatóan meg tudják jósolni, hogy a páciens szervezete képes-e befogadni azokat, gyógyszerfejlesztőkre, akik olyan hatóanyagokat hoznak létre, amelyekkel az említett befogadás zökkenőmentesebb lesz, fertőzőbetegség-szakértőkre, akik kórokozók szempontjából tudják vizsgálni a sertéseket, és végül sebészcsapatokra, amelynek  tagjai képesek végrehajtani a műtéteket, mind a szerv megfelelő kiemelését, mind annak beültetését.

A siker egyik legfontosabb záloga, hogy az olyan szervekhez, amelyek használatát egyszer majd engedélyezik a hatóságok, olyan körülmények között kell felnevelni a sertéseket, amely teljesen mentes mindenféle patogéntől.

Az Alabamai Egyetem 2016-ban kezdett egy ilyen épület építésébe, jelentős részben a Revivicort 2011-ben felvásárló United Therapeutics támogatásából. Az épület tavaly márciusban megkapta az utolsó hatósági engedélyeket is, és amikor Locke végrehajtotta a szeptemberi műtétet, a vesék egy olyan állatból érkeztek, amelyet ebben neveltek fel. Locke elmondása szerint nagyon fontos, hogy dokumentáltan igazolni tudják, a felhasznált szervek teljesen patogénmentesek, és nem jelentenek veszély az emberekre. Ez ugyanis nagyon lényeges lesz a jövőben is, a tudományos eredmények mellett a módszer társadalmi elfogadtatásához is.

Az alabamai létesítményben jelenleg olyan szaporodóképes sertések létrehozásán dolgoznak, amelyekből aztán egy egész csordányit lehet szaporítani a nagyobb létszámú klinikai vizsgálatokhoz. Locke reményei szerint saját klinikai vizsgálatuk akár még idén elkezdődhet, és ha minden jól megy, öt éven belül engedélyt kaphat az eljárás.

Tudományos hozadékok?

Ami a szeptemberi műtétet illeti, az eredmények kicsit ellentmondásosak. A veséket nem lökte ki rögtön a szervezet, de nem is működtek tökéletesen. Amelyikben megindult a kiválasztás, abban sem volt megfelelő a kreatinin szűrése, ami pedig nagyon fontos lenne. A másik szerv pedig egyáltalán nem termelt vizeletet. Locke szerint lehetséges, hogy a siker azért volt részleges, mert a páciens eddigre már öt napja agyhalott volt.

„Az agyhalál mindenféle patológiai folyamatokat indít be a testben” – mondja David Cooper, a Harvard xenotranszplantációs kutatója. „A műtét utáni harmadik napon a gyulladási folyamatok nyomán ez a személy egyszerűen elvérzett. Azt viszont nem tudjuk, hogy ez az agyhalál miatt volt, vagy a sertésszervek miatt, az eredményeket nagyon nehéz értelmezni.”

Jó hír viszont, hogy végre van mit értelmezni. A New York Egyetemen végzett két xenotranszplantáció részletes eredményeit még nem hozták nyilvánosságra, bár Montgomery elmondása szerint már folyamatban van a publikációk megjelenése. És amíg erre a várnak, a csapat újabb átültetésre készül, egyelőre ismét egy agyhalott páciensen. Ehhez megint a Revivicor egyik GalSafe sertését használják majd, de a pácienst hosszabb ideig (pár hétig) tervezik a gépeken hagyni a műtét után, hogy jobb képet kapjanak a transzplantáció hosszabb távú következményeiről.

„Azt már tudjuk, hogy nem emberi főemlősök esetében mi történik ebben a kritikus időszakban” – mondja Montgomery. Majmokon végzett vizsgálatok alapján az alanyok nagyjából felével minden rendben van, a többieknél viszont elkezdenek problémák jelentkezik, köztük halálos következményekkel járók is. „Jelenleg senki sem tudja pontosan, hogy ennek mi az oka, a hosszabb vizsgálatokból eredő új információk kulcsfontosságúak lehetnek a szabályozó szervek meggyőzéséhez.”

Ugyanakkor nem mindenki van meggyőződve arról, hogy az agyhalott páciensekkel való kísérletezésből túl sok újdonság kiderülhet. Tudományos szempontból legfeljebb az várható, hogy ezek megerősítik a más főemlősökön végzett vizsgálatok eredményeit, de még ez sem bizonyos.

– mondja Megan Sykes, a Columbia immunológusa.

Szív küldi

Sykes szerint az említett műtéteknél sokkal izgalmasabb a pár hete végrehajtott marylandi beavatkozás, amely során egy „10 génes” sertésből származó szívet ültettek egy élő emberi betegbe. Ezt a beavatkozást Muhammad Mohiuddin vezette, aki egy 2016-ban közzétett vizsgálat során egy évnél hosszabb ideig tartott életben páviánokat beültetett sertésszívvel. A különleges immunszupresszánsokkal kezelt állatok közül az egyik 945 napig élt a műtét után.

Mohiuddin elmondása szerint már tavaly kérvényezték az FDA-től, hogy megkezdhessék módszerük emberi kipróbálását, de azt a választ kapták, hogy ehhez még konzisztensebb módon kell igazolniuk, hogy képesek egy nagyobb csapat nem emberi főemlőst életben tartani legalább hat hónapig. Ez a vizsgálat azóta meg is kezdődött, és jelenleg is folyik, de időközben bejött egy nem várt lehetőség.

Mohiuddin saját bevallása szerint nem is remélte, hogy még életében sor kerülhet egy ilyen műtétre. „Minden alkalommal, amikor látszólag közelebb kerültünk a célhoz, bejött egy újabb probléma” – mondja. Aztán váratlanul mégis adódott a lehetőség, amivel éltek is, egyelőre úgy tűnik, hogy sikerrel.

A marylandi csapat és a New York Egyetem kutatói jelenleg a Revivicor blacksburgi farmjáról, illetve iowai GalSafe-telepéről kapják a sertésszerveket. A cég azonban már megkezdte saját, patogénmentes létesítményének építését, ahonnan majd ellátják a klinikai vizsgálati igényeket.

Montgomery maga is nagy örömmel és személyesen is nagy reményekkel fogadta a marylandi műtét hírét. A kutató egy öröklött szívproblémával született, amelybe apja és bátyja is belehalt. Neki szerencséje volt, 2018-ban új szívet kapott, de nagyon reméli, hogy családjában a következő generációknak már új, könnyebben elérhető lehetőségei lesznek. Ahogy annak 6000 embernek is, aki az Egyesült Államokban évente meghal, mert jut időben szervhez.