A lovak a világ legelitebb sportolói közé tartoznak: galoppozás közben kétszer annyi oxigént képesek felhasználni kilogrammonként, mint a legedzettebb emberek. Ez az oxigén felturbózza a lovak sejtjeinek energiatermelő rekeszeiben az ATP-t, amely lenyűgöző izmaik működtetéséhez szükséges. De ennyi sejtszintű üzemanyag ilyen gyors előállítása csapdával is jár: káros melléktermékek, reaktív oxigéngyökök (ROS) előállításával, amelyek pusztítást végezhetnek a sejtekben.

A biológusokat régóta foglalkoztatja, hogy a lovak hogyan kezelik ezt a biológiai problémát, és hogyan lett olyan kiváló az állóképességük. A szakértők nemrégiben a Science című tudományos folyóiratban számoltak be arról, hogy ennek a folyamatnak egy fontos részét sikerült feltárniuk: azonosítottak egy kulcsfontosságú mutációt, amely lehetővé teszi a lovak számára, hogy biztonságosan termeljenek sok ATP-t. Ez a tulajdonság teremthette meg a lehetőséget a lovak számára ahhoz, hogy a több millió évvel ezelőtti, kutyaméretű állatokból a ma ismert hatalmas, nagy állóképességű élőlényekké váljanak.

A szóban forgó mutáció a KEAP1 nevű fehérjét kódoló génben fordul elő, amely biokémiai biztonsági őrként működik: egy másik, NRF2 nevű fehérjéhez kötődik, hogy megakadályozza annak bejutását a sejtmagba, ahol egyébként aktiválná a stresszre adott válaszgéneket, amelyek segítenek tompítani a sejtkárosodást. A ROS molekulák azonban segíthetnek az NRF2-nek beosonni azáltal, hogy a KEAP1 a fehérjéhez való kötődését feloldják, így az beléphet a sejtmagba, és beindíthatja a sejt stresszre reagáló génjeit.

Elia Duh, a Johns Hopkins Egyetem szemésze, az eredményekről beszámoló új tanulmány vezető szerzője eredetileg nem a lovak tanulmányozását tűzte ki célul. Azért érdekelte a KEAP1-NRF2 rendszer, mert a stresszre reagáló gének aktiválásában betöltött szerepe miatt érdekes célpont a gyulladással és az öregedéssel kapcsolatos állapotok, például a retina betegségei, az irritábilis bél szindróma és a neurodegeneráció kezelésében.

Duh arra volt kíváncsi, hogy vajon meg lehet-e valamit tudni e fehérjék evolúciójának különböző állatokban való tanulmányozásából. Ezért összeállt Gianni Castiglione evolúcióbiológussal a Vanderbilt Egyetemről, és együtt több száz gerinces genomját vizsgálták át a KEAP1 génjének figyelemre méltó mutációi után kutatva.

A csapat genomikai elemzése során kiderült, hogy a madarak szinte teljesen elvesztették a gént, feltehetően a repülés extrém igényeihez való alkalmazkodás miatt. A lovaknál vizsgálódva a kutatók egy szokatlanul rövid KEAP1 fehérjét kódoló DNS-szekvenciára bukkantak, amelyről feltételezték, hogy nem funkcionális. Amikor azonban tenyészteni kezdték a sejteket, felfedezték, hogy a fehérje nagyon is létezik és működik.

Utólag kiderült, a számítógépes algoritmus, amelyet a kutatók a ló genomjának átvizsgálására használtak, hibát követett el. Az algoritmus kiszúrt egy speciális mutációt a KEAP1 gén azon részében, amely a hírvivő RNS-t CGA-ról – amely az arginin aminosavat kódolja – UGA-ra változtatta, ami egy úgynevezett stop kodon. Normális esetben a sejtgépezet az UGA-t az RNS fehérjévé történő leállításának jeleként értelmezi. Ehelyett azonban a lovak genetikai gépezete a stop kodont egy másik aminosavra, a ciszteinre kódolja át, ami miatt figyelmen kívül hagyja ezt a parancsot. Ez a jelenség gyakori a vírusoknál, de ritka a többsejtű szervezeteknél.

„Ennek az evolúciós szempontból jelentős UGA átkódolási eseménynek az azonosítása potenciálisan korszakalkotó felfedezés, amely modellt kínál a jelenség más, még nem azonosított eseteinek feltárásához” – mondja Hozumi Motohashi, a Tohoku Egyetem biológusa, aki a KEAP1 és az NRF2 tanulmányozásával foglalkozik.

Castiglione szerint különösen figyelemre méltó, hogy a csere ciszteinre történt. A KEAP1 ciszteinjei révén érzékeli a sejtek stresszét, mivel ezek olyan kénatomokat tartalmaznak, amelyek ROS-okkal való reakciói indukálják azokat a kémiai változásokat, amelyek hatására a KEAP1 elengedi az NRF2-t. A kutatók által azonosított mutáció egy újabb helyszínt teremt a KEAP1-en a ROS-okkal való kölcsönhatásához, ami érzékenyebbé teszi a fehérjét a stresszre. Ezzel lehetővé teszi, hogy a lósejtek sokkal gyorsabban reagáljanak az intenzív testmozgás okozta sejtstresszre. „Teljesen logikus, hogy egy másik cisztein, egy másik kén bevezetésével fokozottabb érzékenységet érhető el” – mondja Castiglione.

A KEAP1 ilyen jellegű módosítása kulcsfontosságú genetikai összetevője a lóevolúció rejtvényének, mondja Duh. „Miután rájöttek, hogyan kell futni, nagyon sokféle ökológiai rést elfoglalhattak” – teszi hozzá Castiglione.