Amióta 2021-ben megjelent az AlphaFold2 nevű, nagyhatású, mesterséges intelligencián alapuló fehérjeszerkezet-előrejelző rendszer, a szakértők ennek segítségével elkezdték feltérképezni sejtjeink legnagyobb gépezeteit, új gyógyszereket fedeztek fel, és soha nem látott részletességgel kezdték feltárni a fehérjék univerzumát.
A sikerek ellenére John Jumpert – aki az AlphaFold fejlesztését vezeti a Google DeepMind londoni központjában – rendszeresen faggatják, hogy az eszköz képes lehet-e még többre. A kívánatos funkciók között szerepel, hogy például meg tudja jósolni a funkciót megváltoztató módosításokon átmenő fehérjék új alakját, vagy a DNS, az RNS és más, a fehérje feladataihoz elengedhetetlenül fontos szereplőkkel való együttes szerkezetüket.
A rendszer legújabb változata, amelyet május 8-án ismertettek a Nature című folyóiratban, fontos lépést jelent ezen célok megvalósítása felé: lehetővé teszi ugyanis a kutatók számára a fehérjék szerkezetének előrejelzését a más molekulákkal való kölcsönhatások során. Míg azonban a DeepMind az eszköz 2021-es verzióját korlátozások nélkül, szabadon hozzáférhetővé tette a szakértők számára, az AlphaFold3-hoz való hozzáférés jelenleg csak a nem kereskedelmi célokra korlátozódik a DeepMind weboldalán.
Forradalmi előd
Frank Uhlmann, a londoni Francis Crick Intézet biokémikusa, aki korai hozzáférést kapott az AlphaFold3-hoz, le volt nyűgözve a képességeitől. „Ez egyszerűen forradalmi. Demokratizálni fogja a strukturális biológiai kutatásokat” – mondja. A forradalmi jelző gyakran elhangzott az AlphaFold2 kapcsán is. (A rendszer első verziója szintén nagyon hasznos volt, de nem jelentett akkora szintlépést, mint a másik kettő, mondják a szakértők.)
A második verzió mesterséges intelligenciája az aminosav-szekvenciából jósolja meg a fehérjék szerkezetét, gyakran olyan döbbenetes pontossággal, amely egyenrangú a kísérleti módszerekével.
A szabadon hozzáférhető AlphaFold-adatbázis szinte minden ismert fehérje előre jelzett szerkezetét tartalmazza. Az AlphaFold2 kódjának hozzáférhetősége azt is lehetővé tette más kutatók számára, hogy ráépítsenek a rendszerre: egy ilyen korai „hack” lehetővé tette a fehérjék közötti kölcsönhatások előrejelzését is, amely funkciót az AlphaFold2 frissített változata már alapból is tartalmazott.
Jumper elmondása szerint az, hogy az AlphaFold nem képes megjósolni egy fehérje „ökoszisztémájának” más aspektusait, azok fontosságából ered: a fehérjemódosítások, például egy foszfátmolekula hozzáadása lehetővé teheti a sejtek számára, hogy külső jelzésekre reagáljanak, például egy fertőzésre válaszként események láncolatát indítsák el. A DNS-sel, RNS-sel és más vegyületekkel való kölcsönhatások számos fehérje feladataihoz elengedhetetlenek.
E kölcsönhatások valós példái hozzáférhetők a Protein Data Bankban (fehérje-adatbázis, PDB), amely kísérletileg meghatározott szerkezetek tárházát tartalmazza, amelyek az AlphaFold képességeinek alapját képezik. Egy ideális eszköz képes lenne megjósolni egy fehérje szerkezetét a „tartozékmolekuláival” együtt, mondja Jumper.
Új szint, új funkciók
Az AlphaFold3 kifejlesztéséhez Jumper, a DeepMind vezérigazgatója, Demis Hassabis és kollégáik jelentős változtatásokat hajtottak végre az elődön: a legújabb verzió például kevésbé függ a célszekvenciához kapcsolódó fehérjékre vonatkozó információktól. Az AlphaFold3 egy olyan típusú gépi tanulási hálózatot – úgynevezett diffúziós modellt – is használ, amelyet a Midjourney és más képalkotó mesterséges intelligenciák alkalmaznak. „Ez egy elég jelentős változás” – mondja Jumper.
A kutatók szerint az AlphaFold3 messze felülmúlja a meglévő szoftveres eszközöket a fehérjék és velük reagáló molekulák szerkezetének előrejelzésében.
A szakértők – különösen azok, akik új gyógyszerek kifejlesztésében érdekeltek –hagyományosan úgynevezett dokkolószoftvereket használnak arra, hogy fizikailag modellezzék, hogy a vegyületek mennyire jól kötődnek a fehérjékhez (általában a fehérjék kísérletileg meghatározott szerkezetére támaszkodva közben). Az AlphaFold3 jobbnak bizonyult két dokkolóprogramnál, valamint egy másik, mesterséges intelligencián alapú eszköznél, a RoseTTAFold All-Atom4-nél is.
Uhlmann csoportja az AlphaFold3-at a DNS-sel kölcsönhatásba kerülő fehérjék szerkezetének előrejelzésére használta, amelyek részt vesznek a genom másolásában, ami a sejtosztódáshoz nélkülözhetetlen. A kísérletek, amelyek során a fehérjéket mutációnak tették ki az ilyen kölcsönhatások megváltoztatására, azt mutatják, hogy a jóslatok a legtöbbször pontosnak bizonyultak, mondja Uhlmann. „Ez egy csodálatos felfedezőeszköz” – teszi hozzá a szakértő.
„Az AlphaFold3 szerkezet-előrejelzési teljesítménye nagyon lenyűgöző” – mondja David Baker, a Washington Egyetem számítógépes biofizikusa hozzátéve, hogy jobb, mint a RoseTTAFold All-Atom, amelyet az ő és csapata fejlesztett ki.
Korlátozott használat
A RoseTTAFolddal és az AlphaFold2-vel ellentétben azonban a szakértők nem fogják tudni futtatni az AlphaFold3 saját verzióját, és az AlphaFold3 alapjául szolgáló kódot vagy a modell betanítása után kapott egyéb információkat sem hozzák nyilvánosságra a fejlesztők.
Ehelyett a kutatók egy AlphaFold3-szerverhez férhetnek hozzá, ahová feltölthetik a kiválasztott fehérje szekvenciát és a kívánt egyéb molekulákat.
Uhlmann szerint az alapján, amit eddig látott a szerverből, ez a megoldás egyszerűbb és gyorsabb, mint az AlphaFold2 saját verziója, amelyet az intézetében használnak. „Feltöltöd, és 10 perccel később már meg is vannak a struktúrák” – mondja. A legtöbb kutató kérését a szerver simán hozni fogja, és bárki használhatja, teszi hozzá a szakértő.
A hozzáférés kapcsán ugyanakkor a valóságban vannak korlátozások. A szakértők jelenleg napi 10 előrejelzésre vannak korlátozva, és nem lehetséges a potenciális gyógyszerekkel tesztelni az ezek fehérjeinterakcióit, vagyis a kereskedelmi felhasználás tilos. Ennek oka, hogy az Isomorphic Labs, a DeepMind londoni leányvállalata az AlphaFold3-at gyógyszerek kifejlesztésére is használja, mind saját fejlesztésű, mind más gyógyszeripari cégekkel közösen fejlesztett hatóanyagok kapcsán.
„Meg kell találnunk az egyensúlyt aközött, hogy a rendszer elérhető legyen, és hatása legyen a tudományos közösségben, valamint hogy ne veszélyeztessük az Isomorphic kereskedelmi célú gyógyszerkutatási lehetőségeit” – mondja Pushmeet Kohli, a DeepMind mesterséges intelligencia projekt tudományos vezetője és az eredményekről beszámoló tanulmány egyik szerzője.
A lehetséges gyógyszerekkel való fehérjekölcsönhatások modellezésére vonatkozó korlátozás miatt sokan úgy vélik, hogy az új verziónak nem lesz olyan átütő hatása, mint amilyen az AlphaFold2-nek volt. Sergey Ovchinnikov, az MIT evolúcióbiológusa azt remélte, hogy kollégáival elkészíthetik az AlphaFold3 webes változatát, ahogyan azt az AlphaFold2 esetében is tették. Erre egy kicsit valószínűleg többet kell várni a remélnél, de a Nature- tanulmányban közölt bőséges információ alapján vélhetően rövidesen más csapatok is elkészítik majd a saját verziójukat, mondja a szakértő. Ovchinnikov szerint még az idei év vége előtt lesznek nyílt forráskódú megoldások.
