Ahogy arról korábban beszámoltunk, a Pfizer és a BioNTech vakcinajelöltje eddig nagyon jól teljesít a 3. fázisú klinikai vizsgálatokon, és a kutatás első, köztes elemzése alapján legalább 90 százalékos hatásosságot mutat, amivel a legeredményesebb védőoltások egyike lehet, ha továbbra is ez marad az eredmény. Mindez persze a kutatás előrehaladtával még változhat, de mindenképpen nagyon ígéretes eredmény.
Az amerikai Pfizert senkinek nem kell bemutatni, egy 171 éves, gigantikus vállalatról van szó, amely óriási múlttal rendelkezik a gyógyszergyártásban. A vakcinafejlesztésben együttműködő partnerét, a német BioNTechet már jóval kevesebben ismerik. Egy 12 éve alapított biotechnológiai cégről van szó, amely elsősorban immunterápiák fejlesztésére szakosodott, és egyelőre egy piacra kerül termékük nincs, de klinikai vizsgálatokon többet is tesztelnek. A Pfizertől csak pár kilométerre működőt Modernával is hasonló a helyzet: a 10 éves biotechnológiai cég még egyetlen terméket sem bocsátott piacra, de az elmúlt évben komoly ismertségre tettek szert, amikor elsőként próbálták ki az általuk fejlesztett SARS-CoV-2-vakcinát emberi alanyokon.
A cégek múltja nagyon eltérő, de van bennük valami közös: mindkét kezdeményezés kutatói egy gyökeresen új genetikai technológiára alapozzák munkájukat, amely egykor rendkívül ígéretesnek tűnt, aztán kudarcos fejlesztési kísérletek sora következett, így mostanáig nem eredményezett piacra dobható vakcinát vagy gyógyszert.
A módszer szintetikus messenger RNS-eken nyugszik, azon molekulák mesterséges variánsain, amelyek a DNS-től a fehérjeszintézis helyszínére szállítják a genetikai információt, amely alapján a fehérjék felépülnek.
Legalább egy tucatnyi vakcina van a klinikai fejlesztés utolsó fázisában, de közülük csak a Moderna és a Pfizer–BioNTech vakcinája épül erre a technológiára. A Moderna kapcsán is rövidesen várhatók a 3. fázis eredményei, így – hacsak a közeljövőben ki nem derül valami nagyon súlyos probléma – mindkét vakcinajelölt heteken belül megkaphatja a vészhelyzeti alkalmazási engedélyt az Egyesült Államokban. De akár Európában is, hiszen a Pfizer–BioNTech klinikai kísérletét az Európai Gyógyszerügyi Hatóság (EMA) is folyamatosan monitorozza.
Az mRNS-eken nyugvó gyógyszerfejlesztés évtizedek óta azzal kecsegtet, hogy általa gyakorlatilag bármilyen személyre szabott fehérje legyártatható a testen belül.
Vagyis a laborban előállítják a kívánt RNS-szekvenciát, majd ezt bejuttatják a testbe, amelynek sejtjei helyi gyógyszergyárakká válnak. A gyakorlatban azonban a test „receptgyűjteményének” kívülről való bővítése újabb és újabb kudarcokba ütközött. Még most is, amikor az említett gyógyszerfejlesztők már durván 74 ezer önkéntesen tesztelik vakcinajelöltjüket, sokan kételkednek abban, hogy a technológia valóban megérett az emberi kipróbálásra.
Egy kitartó kutatópáros
Hogy óriási siker vagy óriási bukás lesz a történet vége, azt még nem tudni, de már az idáig vezető út is rendkívül érdekes. A kezdetek 30 évvel ezelőttre nyúlnak vissza, amikor az mRNS kutatása még nem multimilliárdos üzlet volt, hanem tudományos szempontból totális vakvágánynak tűnt. Ezt saját bőrén tapasztalhatta meg a BioNTech Magyarországon született alelnöke, az akkoriban a Pennsylvaniai Egyetemen tevékenykedő Karikó Katalin. Aki minden követ megmozgatott, hogy folytathassa kutatását, amelynek keretében az mRNS-t betegségek gyógyítására akarta használni, de ehhez sem a kormánytól, sem a magáncégektől és sokszor saját kollégáitól sem kapott támogatást.
Elméletben pedig minden világosnak tűnt: természetes körülmények között a test apró fehérjék milliói révén működik és marad egészséges, és ezek termelődését az mRNS-ek irányítják. Ha tehát valakinek sikerül saját mRNS-t terveznie, kiaknázhatja ezt a folyamatot, és olyan fehérjét gyártathat le a testtel, amit csak akar: például kórokozókkal szembeni antitesteket, ritka betegségeket orvosló enzimeket vagy olyan növekedési faktorokat, amelyek segítenek helyrehozni a szívizmot egy infarktus után.
1990-ben a Wisconsini Egyetem kutatóinak egerekben sikerült is ezt megvalósítaniuk, Karikó Katalin pedig innen szeretett volna továbblépni. A legnagyobb probléma ezzel kapcsolatban, amivel nagyon is tisztában volt, hogy a szintetikus RNS nagyon sérülékeny a test természetes védekezési mechanizmusaival szemben, így a testbe bekerülve alapjáraton gyorsan megsemmisül, mielőtt még elérné célpontját.
Ami pedig még rosszabb, az RNS jelenléte olyan súlyos immunreakciót is kiválthat, ami a szervezet károsodásához vezethet.
Ez egyébiránt még mindig problematikus lehet, de a kutató már akkor meg van győződve róla, hogy van megoldás. Lelkesedésén azonban kevesen osztoztak, és miután évekig hiába próbált támogatást szerezni a munkához, 1995-ben az egyetem is kihátrált mögüle, nem támogatva professzorrá való kinevezését. A kutató azonban nem adta fel, és tovább folytatta a munkát. Úgy vélte, hogy továbbra sem a koncepcióval van a gond, hanem az a probléma, hogy jobb kísérleteket kellene tervezni.
Ez idővel sikerült is: egy évtizednyi próbálkozás után Karikó és a vele régóta együttműködő Drew Weissman, a Pennsylvaniai Egyetem immunológusa, rájöttek, hogyan oldhatják meg biztonságosan az mRNS célba juttatását. Ahogy arra a támogatást visszautasítók többször is rámutattak, az mRNS-alapú gyógymódok kapcsán a legnagyobb akadálya az alkalmazásnak az volt, hogy a szintetikus molekulák intenzív immunreakciót indítottak be: a test idegenként ismerte fel ezeket, és ennek megfelelően járt el. Karikó és Weissman azonban ráébredt, hogy ez egy okos cserével elkerülhető.
Minden mRNS-szekvencia négyfajta alapmolekulából, a nukleozidokból épül fel. A szakértők rájöttek, hogy a szintetikus molekulákban az immunreakciót mindig ezek egyike, az uridin indítja be.
A megoldás az lett, hogy az uridint lecserélték egy kicsit más szerkezetű izomerjére, a pszeudouridinra. Ez a hibrid mRNS pedig már képes volt arra, hogy az immunrendszer riasztása nélkül célba jusson.
A kulcsfontosságú felfedezést 2005-től egy sor publikációban osztották meg a kutatók. Az eredményre kezdetben csak nagyon szűk körben figyeltek fel, elsősorban azok a kutatók, akik Karikóhoz és Weissmanhoz hasonlóan a kudarcok ellenére sem adták fel, hogy az mRNS-ből idővel terápiás eszközöket hozzanak létre. Viszont felfigyelt rá két olyan tudós is, akik később fontos szerepet játszottak abban, hogy a Moderna és a BioNTech ezen a területen kezdjen fejleszteni.
A Moderna születése
Derrick Rossi a Stanford posztdoktori kutatója volt 2005-ben, amikor Karikóék első tanulmányát olvasta. Nemcsak hogy felismerte az eredmény fontosságát, de ma már egyenes azt mondja, hogy Karikó és Weissman kémiai Nobel-díjat érdemelnek a felfedezésért.
„Olyan alapvető fontosságú eredményről van szó, amely az orvostudományban hasznosulva megváltoztathatja a világot”
– mondja Rossi.
Rossi őssejtkutatóként elsősorban nem a vakcinafejlesztésben látta az szintetikus mRNS jövőjét, hanem azt remélte, hogy ezek a molekulák az embrionális őssejtek egy új forrását jelenthetik, Olyan sejtekről van szó, amelyekben megvan a lehetőség, hogy az emberi test bármely más sejttípusává váljanak, így egy sor betegségre jelenthetnének potenciális gyógymódot a Parkinson-kórtól a gerincsérülésekig.
Az őssejtek kapcsán viszont problematikus, hogy ezekhez nehéz hozzájutni: természetes körülmények között alapvetően abortált embriókból lehet ilyenekhez jutni, ami egyrészt igen korlátozott forrás, másrészt ez a fajta „hasznosítás” etikai aggályokat is felvet. Rossi úgy gondolta, hogy a mesterséges mRNS-ek révén megoldást találhat erre a problémára, és molekulákkal felnőtt emberi sejteket programozhat vissza őssejti állapotba.
Ez 2009-re in vitro kísérletek során sikerült is Rossi kutatócsoportjának. A kutatásvezető izgatottan számolt be az eredményről egy másik harvardi professzornak, a biotechnológiai befektetésekben is jártas Timothy Springernek. Springer felismerve a módszerben rejlő kereskedelmi lehetőséget, rögtön felvette a kapcsolatot Robert Langerrel, az MIT biomérnökéve, a biotechnológia egyik akkori sztárkutatójával.
Rossi 2010 májusában adta elő Langernek, hogyan sikerült módosított mRNS-ek révén rávennie a sejteket arra, hogy egy sor fehérjét termelve őssejti állapotba álljanak vissza. Langer, akinek szabadalmi oltalom alá helyezett biotechnológiai és gyógyszer-célbajuttatási módszereit eddigre több száz cég licencelte, rögtön felismerte, hogy a módszer nyújtotta lehetőség túlterjed az őssejtek újfajta előállításán.
Gyakorlatilag bármilyen fehérje alapú terápiát meg lehet valósítani ilyen módon, gyógyszereket, enzimeket és vakcinákat is lehetne általa gyártani, mondta Rossinak.
Rossi három nappal később a Flagship Ventures nevű befektetési cégnek számolt be eredményeiről, amelynek alapítója, Noubar Afeyan eddigre több tucat biotechnológiai startupot segített beindítani. Afeyan hasonlóan lelkesen fogadta Rossi eredményeit, amelyekről rögtön úgy gondolta, hogy óriási lehetőségeket rejtenek. Rossi, Langer, Afeyan és egy másik harvardi orvos pár hónapon belül megalapították a Modernát, amelynek első anyagi támogatója Springer volt.
Egy 2012-es sajtóközleményben Afeyan úgy fogalmazott,, hogy a cég „egy teljesen új kategóriával fogja gazdagítani a gyógyszerészeti arzenált.”
A BioNTech és a csendesebb kezdetek
Karikó és Weissman eredményére ugyanakkor nem csak az Egyesült Államokban figyeltek fel. Mainzban szintén létrejött egy cég, amelynek alapítói nagy fantáziát láttak a technológiában, bár az elsődleges hasznosítási területet esetükben sem a vakcinák jelentették. Az alapítók egészen más háttérrel érkeztek, mint a Moderna esetében: Ugur Sahin akkor költözött Törökországból Németországba, amikor apja munkát kapott a Ford kölni gyárában. Felesége, Özlem Türeci pedig úgy került Németországba, hogy orvos apja munkát egy ottani kórházban helyezkedett el. Türeci és Sahin 1990-ben találkoztak, amikor mindketten egy saarlandi kórházban dolgoztak orvosként.
A párt a kezdetektől nagyon érdekelte az immunterápia hasznosíthatósága, különösen az, hogyan lehetne az immunrendszert olyan betegségek gyógyítására kiaknázni, mint a rák. Ez a terület az elmúlt évtizedek legígéretesebb egészségügyi irányai közé tartozik. A török származású kutatókat különösen az érdekelte, hogyan lehetne személyre szabott rákgyógymódokat létrehozni.
Sahin és Türeci, amellett hogy remek kutatók, kiváló üzletembereknek is bizonyultak. Miután megalapították első biotechnológiai cégüket, az immunterápiákra szakosodott Ganymed Pharmaceuticalst, rábeszélték legnagyobb befektetőiket, Thomas és Andreas Strungmannt egy újabb cég alapítására, amely kifejezetten mRNS-alapú vakcinák fejlesztésével foglalkozik. Ez lett a BioNTech, amely a Modernához hasonlóan szintén licencelte Karikó és Weissman módszerét. Sőt: 2013-ban Karikó maga is a cégnél kezdett dolgozni, alelnökként segítve az mRNS-sel kapcsolatos kutatásokat.
A BioNTech és a Moderna az első években nagyon eltérően működtek.
A Moderna ambiciózus bejelentésekkel elképesztő mennyiségű pénzt kalapozott össze még nem létező terápiák jogainak eladásával, anélkül, hogy bármilyen tudományos eredményt letettek volna az asztalra. 2018-as tőzsdei megjelenésük előtt több 2 milliárd dollárnyi befektetéssel gazdagodtak.
A laborban ugyanakkor közel sem volt ennyire rózsás a helyzet: a kutatók egy ismerős problémával küzdöttek. Az állatkísérletek során a kezeléshez ideálisnak tűnő mennyiségű mRNS-dózis veszélyes immunreakciót indított be, így pedig nem volt alkalmas arra, hogy terápiás gyógyszerként újra és újra alkalmazzák. A Karikó-féle megoldás csak bizonyos feltételek mellett működött, a Moderna saját tudósai saját potenciális gyógyszereik kapcsán pedig nem találtak rá hasonló kerülőutakra. A megoldás a profilváltás lett: a kísérleti gyógyszereket ideiglenesen jegelték, és átálltak a vakcinafejlesztésre, amelyeknél egy vagy két dózis is elég lehet a hatásossághoz, így könnyebben kivédhetők az immunreakciók.
A BioNTech egészen máshogy állt a munkához. Az első öt évben tudatosan teljes hallgatás mellett dolgoztak, egyetlen sajtóközleményt sem adtak ki, és szigorúan a kutatásra összpontosítottak, amelynek java Sahin egyetemi laborjában zajlott.
A hallgatás a tudományos berkekre nem terjedt ki, a kutatók a kezdetektől teljesen átláthatóan dolgoztak, és publikálták eredményeiket. Csak az utóbbi nyolc évben már több mint 150 publikáció fűződik a nevükhöz.
Nagyszabású terveiket csak 2013-tól kezdték a széles nyilvánossággal is megosztani, és ekkor kezdtek külső partnereket is keresni. A BioNTechnek jelenleg 13 terméke van klinikai kipróbálás alatt, engedélyt még ezek egyike sem kapott. Amikor a cég tavaly októberben megjelent a tőzsdén, 150 millió dollárral indult, és 3,4 milliárdos értékkel zárt. A Modernát ennek kétszeresére értékelték, amikor 2018-ban debütált.
A SARS-CoV-2 színre lép
Mindkét cég számára fordulópontot hozott, amikor 2019. december 30-án az ISID nevű nemzetközi szervezet közzétette, hogy egy 11 milliós kínai városban sorra betegednek meg az emberek egy megmagyarázhatatlan tüdőgyulladásos betegségben. A kínai hatóságok rövidesen 41 esetről számoltak be, akik többségét egy helyi élőállatpiachoz kötötték (azóta azonban megkérdőjeleződött, hogy innen indult ki a kórokozó). A kínai szakértők napokon belül közzétették a vírus genomját, amelyről január 20-ra bizonyosodott be, hogy emberről emberre is képes terjedni.
Mivel az mRNS-sel foglalkozó biotechnológiai cégeknek nem volt szükségük arra, hogy fizikailag is náluk legyen a kórokozó, a Modernánál és a BioNTechnél a vírusgenom publikálásának napján, január 10-én megkezdődött a munka.
Mindkét cégnél dolgozni kezdtek egy-egy apró szekvencia megtervezésén, amely az emberi sejtekbe bejuttatva a vírus egyik fehérjéjének termelésére ösztönzi ezeket. A koncepció az volt, hogy a sejtek ezt kifejezik, amire az immunrendszer beindul, így a tényleges virális fertőzést már felkészülten várja és gyorsan felismeri.
A két vakcinajelölt eltérő kémiai összetételű, máshogy készült, és az mRNS célba juttatása is különbözik. Közös bennük a hatásmechanizmus, illetve hogy jelen állás szerint minkét védőoltásból pár hét eltéréssel két dózist kell beadni ahhoz, hogy hatásos legyen. Mindkét cég mellett több tucatnyi más vállalat is dolgozik a SARS-CoV-2 elleni vakcinán: a hagyományos, inaktivált vírusokat alkalmazó módszerektől kezdve az mRNS-től eltérő, szintén új technológiákig rengetegféle elképzeléssel próbálkoznak a fejlesztők.
A Moderna február 24-re készült el kísérleti vakcinájuk első pár száz dózisával, és a vakcinafejlesztők közül elsőként kezdték meg a klinikai vizsgálatokat. Július 28-án szintén elsőként kezdték meg a vakcinajelölt nagy számú emberi alanyon való, 3. fázisú kipróbálását. A körítés mindezek során – a cégtől megszokott módon – nagyon látványos volt: az első beoltott önkéntes a CNN egyik műsorvezetője volt, ami önmagában is ellentmondásos reakciókat váltott ki a rivális vakcinafejlesztőkből. (Persze nem az alany személyével volt a gond, hanem hogy ez kiderült, sőt, része volt a promóciós kampánynak.)
A független szakértők a Moderna adatkezelési gyakorlatától sem voltak elragadtatva.
A cég május 18-án sajtóközleményben hozta nyilvánosságra, hogy vakcinájuk az első nyolc önkéntesben semlegesítő antitestek termelődését váltotta ki, ezt ugyanakkor semmiféle konkrét adattal nem támasztotta alá.
Részvényeik értéke ettől függetlenül 20 százalékkal emelkedett egyetlen nap alatt. Közben ráadásul az amerikai kormány is beszállt az projektbe, és 2,48 milliárd dollárt folyósítottak a fejlesztésre, amiért 100 millió dózist kötöttek le előre a leendő vakcinából. Ez durván 25 dollárt jelent dózisonként, ami a Moderna saját bevallása szerint is jelentős profitot foglal magába.
Összevetésképpen a Johnson & Johnson 1 milliárd dollárt kapott 100 millió vakcina ígért leszállításáért cserébe. Utóbbi cég egy másfajta technológiájú védőoltáson dolgozik, és szintén a klinikai vizsgálatok utolsó fázisában tartanak. A Johnson & Johnson ráadásul elkötelezte magát, hogy a világjárvány ideje alatt előállítási áron fogja forgalmazni a vakcinát.
Sahinban saját bevallása szerint egy januári Lancet-cikk után realizálódott, hogy mekkora a gond Vuhanban. Másnap összehívta a BioNTech vezetőségét, és megmondta nekik, hogy egy világjárványról van szó, amely el fogja érni Németországot. Arra is gyorsan rájött, hogy az eredményes fejlesztéshez egy erős partnerre lesz szükségük, és mivel a Pfizerrel már korábban is együttműködtek mRNS-alapú influenzavakcinák fejlesztésében, rögtön rájuk gondolt.
Az együttműködést márciusban véglegesítették: a Pfizer vakcinafejlesztési vezetője, Kathrin Jansen állítólag rögtön rávágta, hogy örömmel szállnak be a közös munkába, még mielőtt Sahin elmagyarázhatta volna, hogy hol tartanak.
A két cég július 27-én kezdte meg a klinikai tesztelést a Rochesteri Egyetemen, és a harmadik fázis első előzetes eredményeit most hétfőn jelentették be. Várhatóan még ebben a hónapban elegendő klinikai adatuk lesz ahhoz, amivel már vészhelyzeti engedélyhez folyamodhatnak.
A Pfizer semmilyen pénzt nem kapott az Egyesült Államoktól a fejlesztésre, ugyanakkor a szövetségi kormány máris lefoglalt 100 millió dózist a vakcinából, amelyért 1,95 milliárd dollárt fognak fizetni, ha az oltóanyagot engedélyezik. A cég vezetője, Albert Bourla egy szeptemberi interjúban azt mondta, hogy ha a vakcinajelölt kudarcot vall, a Pfizer és a BioNTech magára vállalja a pénzügyi veszteséget.
Elmondása szerint direkt nem folyamodtak támogatásért a kormányhoz, mert nem akarták, hogy a vakcina fejlesztésébe beleszóljon a politika.
Persze ez a szerényebb és szimpatikusabb hozzáállás sem akadályozta meg a Pfizer és a Moderna vezetőit és befektetőit abban, hogy az utóbbi hónapokban rengeteget keressenek. Mindkét cég részvényeinek ára az egekbe szökött, különösen a hétfői bejelentés hatására, amely szerint a vakcinajelölt legalább 90 százalékban hatásosnak tűnik a SARS-CoV-2 ellen.
***
Az mRNS-vakcinák kapcsán ugyanakkor még mindig sok a kérdőjel. Számos szakértő aggódik amiatt, hogy rettentően gyorsan lefejlesztett, gyökeresen új technológián alapul védőoltásokat terveznek a közeljövőben emberek milliárdjainak beadni. A módszerrel ráadásul több más cég is dolgozik, csak ők még nem járnak ennyire a fejlesztés végén. mRNS-alapú védőoltást fejleszt a német CureVac, és a francia Sanofival társult amerikai Translate Bio is. Hogy mi lesz a vége, melyik vakcina válik be, és melyik nem, az még nem tudhatjuk. De tény, hogy ha az mRNS-technológia működőképesnek bizonyul, valóban óriási változásokat hozhat a gyógyászatban, arról nem is beszélve, hogy mennyire megváltoztathatja jelenlegi, az elmúlt évek normálisához képest jelentősen eltérő életünket.
