Ahhoz, hogy a szervezet hatásos védekezést valósítson meg a testbe bejutó patogénekkel szemben, az immunrendszernek nagyon gyorsan és pontosan azonosítania kell, hogy mely sejtek tartoznak a testhez, és melyek nem. Ez az egyáltalán nem egyszerű feladat jobbára a T-limfocitákra esik, amelyek specializálódott receptoraikkal változatos peptidtöredékekhez képesek kötődni, célzott támadást indítva a betolakodókkal szemben.
Csepp a tengerben
Orion Weiner, a Kaliforniai Egyetem kutatója elmondása szerint ennek megvalósítása nehezebb, mintha egy tűt kellene megtalálni a szénakazalban: saját peptidek gigantikus tengerében kell ugyanis azonosítani az ezekhez gyakran igen-igen hasonlító idegen molekulákat. Ehhez pedig olyan nagyfokú specializáció és érzékenység kell, ami a ténylegesen a lehetetlennel határos.
A T-sejtek a kihívásra felkészülve eleve úgy fejlődnek, hogy véletlenszerűen sok millió eltérő receptort „növesztenek”, hogy mindenféle peptidre legyen „szakosodott” immunsejt. Ezzel viszont az a probléma, hogy az így célba vett peptidek túlnyomó része a test saját sejtjeinek részét képezi. Erre a szervezetnek az a módszere, hogy a fejlődés során a saját sejteket megtámadó T-sejtek java – a variánsok összesen 98 százaléka – eliminálódik. A többiek viszont megmaradnak, és egész életünkben a vérünkben keringenek, védve minket a fertőző vagy abnormális sejtektől és vírusoktól, anélkül, hogy a szervezet saját, egészséges részeit bántanák.
Valami tehát kordában tartja az immunsejteket. Hogy pontosan milyen mechanizmus alapján történik a saját és a nem saját sejtek elkülönítése, az régóta központi kérdése az immunológiának. Ez a kérdés pedig lassacskán egyre konkrétabban megválaszolásra is kerül. Két áprilisban publikált tanulmány szerzői ugyanis kísérletileg igazoltak egy 1990-es években megfogalmazott, és azóta egyre nagyobb támogatást nyerő elméletet, amely szerint a T-sejtek aktivitása egy kifinomult időmérő stratégián alapul.
Ennek lényege, hogy azok a molekulák, amelyek kevesebb mint 5 másodpercig kötődnek a T-sejt receptorához, biztonságosnak minősülnek, míg azok, amelyek ennél hosszabb ideig kapcsolódnak, elpusztításra kerülnek.
Furcsa előjelek
Az úgynevezett kinetikus szerkesztés (kinetic proofreading) elméletének neve és gyökerei még régebbre nyúlnak vissza. A teória alapját a riboszómák működése alapján dolgozták ki, annak magyarázatára, hogyan képesek ezek az aminosavak megfelelő sorrendjét tartva fehérjeláncokat létrehozni. Ez olyan módon valósul meg, hogy egy aminosav csak akkor adódik hozzá a lánchoz, ha a sejt folyamatban résztvevő gépezete elegendő ideig van összekapcsolódva ezzel. Ennek az időalapú procedúrának a lépéseit mostanra teljes mértékben megfejtették a szakértők.
A T-sejtek kinetikus működésmódja azonban sokkal kevésbé értett folyamat. A legutóbbi időkig senki sem tudta megmutatni, hogy valóban a kötődési idő alapján történik a válogatás a megtámadott és békén hagyott sejtek között. Bár a vonatkozó vizsgálatok árulkodó korrelációkat találtak a kötődés ideje és a T-sejtek aktivitása között, az alkalmazott módszerek mellett nem lehetett kizárni annak lehetőségét, hogy a vélt „időmérés” nem valamilyen más tényező, például a molekulákban bekövetkező strukturális változások vagy a kötéserősség változásának eredménye.
Ami még rosszabb, a kutatók pontosan tudták, hogy a folyamatban egy sor olyan paraméter is fontos szerepet játszik, amelyet egyelőre nem tudnak mérni. Ez azonban mostanra megváltozott. Weiner saját kutatócsoportja és Wolfgang Schamel (Freiburgi Egyetem) csapata egymástól függetlenül meggyőző kísérleti bizonyítékokat szállított a teória igazolására.
Minden az időzítésen múlik
Mindkét kutatócsoport optogenetikai módszerekkel dolgozott, amelynek lényege, hogy genetikailag úgy módosítanak sejteket, hogy azok fényérzékennyé váljanak, majd kívülről fényjelekkel irányítják ezek működését. A módszert sokáig csak idegsejtekkel való kísérletekben alkalmazták, az utóbbi években azonban egyre több sejt vizsgálatába vonták be azt. A már említett kutatások voltak az elsők azonban, amelyek T-sejteken használták az optogenetikát.
Schamel és társai egy növényi fehérjepárt vetettek be, amelynek tagjai fény hatására egymáshoz kapcsolódnak. A pár egyik felét egy T-sejt receptorhoz kapcsolták, a másikat pedig célpontként használták. A sejtekkel fényjelet közölve pontosan szabályozni tudták, hogy milyen hosszú ideig kösse meg a receptor a molekulát, először téve lehetővé, hogy egy ilyen kötődési folyamat időtartama kontrollálható legyen.
Weiner és társai egy másik fényérzékeny növényi fehérjepárt használt, illetve a másik kutatócsoport által bevetett és kiegészített természetes T-sejt receptor helyett egy saját receptort szerkesztettek a növényi proteinpár egyik felét felhasználva. Módszerük más tekintetben is eltért a németek metódusától, de mindkét esetben azonos volt a megvalósított cél:
a kutatók pontosan szabályozni tudták, hogy mennyi ideig kötődik a receptor a másik fehérjéhez, miközben minden más tényezőt állandó szinten tartottak.
Lenyűgöző módon mindkét kutatócsoport ugyanazt az eredményt kapta a kísérletek során: amikor a kötődés időtartama meghaladta az 5 másodpercet, a T-sejt aktiválódott, amikor viszont ennél rövidebb volt, a sejt nem csinált semmit. A T-sejtek tehát amellett, hogy rendkívül érzékeny és specializálódott molekulaszenzorokként működnek, egyúttal apró kémiai számítógépek is, amelyek mérik a receptor és a ligand (a kapcsolódó molekula) összekapcsolódásának időtartamát, és ennek megfelelően döntenek az idegen és a saját sejtek között.
Visszaszámlás indul!
A módszer azért lehet működőképes, mert az immunrendszer korai fejlődése során egyfajta tanulási perióduson esik át. Az éretlen T-sejtek a csecsemőmirigy kérgében találkoznak a szervezet saját antigénjeivel, és azok, amelyek több mint 5 másodpercig kötődnek ezek valamelyikéhez, elpusztulnak. Így csak olyan T-sejtek kerülnek be a véráramba, amelyek kizárólag olyan molekulákhoz kapcsolódnak hozzá ennél hosszabb időre, amelyekkel előtte nem találkoztak. És ezeket nagy eséllyel olyan sejtek hordozzák, amelyek nem tartoznak a szervezet saját (vagy éppen egészséges) sejtjei közé.
Hogy a sejtek pontosan hogyan mérik a kötődés időtartamát, az egyelőre rejtély, de a szakértők felvázoltak egy teóriát azzal kapcsolatban, hogy szerintük mi történhet. Amikor a T-sejt receptora összekapcsolódik egy molekulával, beindul egy biokémiai folyamatsor, amely ha végigmegy, a sejt aktiválódásához vezet. Ha viszont a ligand a folyamat befejeződése előtt leválik a receptorról, a folyamat leáll. Hogy ez ténylegesen hogyan zajlik, és milyen módon biztosított a visszacsatolás a folyamat előrehaladása és a ligand kapcsolódása között, azt még senki sem tudja, bár mindkét kutatócsoport dolgozik a megoldáson.
Weinerék ezzel kapcsolatos előzetes eredményei például azt sugallják, hogy az óra nem indul el rögtön a molekula megkötése után, hanem egy rövid, egyelőre nem definiált ideig semmi sem történik, miután a receptor és a ligand összekapcsolódott.
Utóbbi eredmény, amelyet még természetes T-sejtekkel is igazolni kell, nagyon meglepte a szakértőket, akik előzetesen azt gondolták, hogy az aktiválódási folyamat, és vele a „visszaszámlálás” az első lépéssel, vagyis a ligand kötődésével megindul. Weiner számára ez azt sugallja, hogy a kinetikus szerkesztés szempontjából az összekapcsolódás nem a kritikus lépés, hanem az valamikor később jön el. Ami viszont azt jelentheti, hogy a háttérben egy még kiterjedtebb jelzőhálózat állhat, amelyben nem világos, hogy milyen szerepet tölt be a receptor.
***
A T-sejtek aktiválódásával, és a saját, illetve nem saját elkülönítésével kapcsolatban az említetteken túl további kérdések is akadnak, de a kutatók azt remélik, hogy hasonló kísérletek révén egyre többet tudhatnak meg ezekről a folyamatokról, és más működésekről is. Hasonló, kinetikai alapú folyamatok ugyanis a jelek szerint egy sor más dolgot is befolyásolnak a sejtek alakjától kezdve a gének kifejeződéséig. És persze az autoimmun reakciókat is segíthetnek feltárni, amikor a szervezet védekező rendszere a saját sejtek ellen fordul.
