A szakértők nekiálltak feltárni, hogy mi okozhatta a CureVac vakcinájának kudarcát, amikor a legsikeresebb oltóanyagok között két hasonló technológiájú vakcina is van. A szakértők szerint az tűnik a legvalószínűbb magyarázatnak, hogy a kiválasztott mRNS kémiai összetétele nem volt megfelelő a CureVac fejlesztése esetében. A kudarc okainak felderítése mindenképpen fontos lenne, hiszen ezek ismerete sokat segíthet az eljövendő fejlesztések során.

A tübingeni székhelyű CureVac június 16-án hozta nyilvánosságra 40 ezer fő részvételével zajló 3. fázisú vizsgálatának előzetes eredményeit. Az adatok alapján a két dózisos, mRNS-alapú vakcina csak 47 százalékos hatásosságot mutatott a tünetes COVID-19 megelőzésében. Pedig az oltóanyagot komoly várakozás övezte, mivel ugyanazzal a módszerrel készült, mint a Pfizer/BioNTech és a Moderna bőven 90 százalék feletti hatásosságot mutató oltóanyagai, de ezeknél olcsóbban előállítható, és tovább eláll a sima hűtőkben. Így különösen ígéretesnek tűnt a bevetése azokban a régiókban, ahol a komolyabb hűtést igénylő oltóanyagok alkalmazásához nem létezik a megfelelő infrastruktúra.

„Ez kifejezetten meglepő – és persze csalódást keltő” – mondta az eredmények hallatán Philip Santangelo, a GeorgiaTech biomérnöke, aki több mRNS-technológiát fejlesztő cégnek dolgozott az elmúlt években, többek közt a CureVacnak is. Santangelo és más külső szakértők azt gyanítják, hogy a kudarc hátterében az állhat, hogy a német cég nem módosított mRNS-e biokémiai összetételén, amit a Pfizer, a BioNTech és a Moderna megtett, és ez vezetett az alacsony hatásossághoz.

A CureVac vezetői szerint ugyanakkor annak is szerepe lehet a rosszabb eredményekben, hogy jelenleg sokkal nagyobb számú koronavírus-variáns kering a népességben, mint a korábbi mRNS-vakcinák tesztelésekor. Az Európában és Latin-Amerikában végzett 3. fázisú vizsgálat során a kutatók 124 COVID-19-fertőzött esetében szekvenálták a fertőzést okozó vírus genetikai anyagát, és csak egy esetben találták meg a SARS-CoV-2 eredeti verzióját.

Ez ugyanakkor csak részben jelenthet magyarázatot a rossz eredményekre, hiszen a másik két mRNS-vakcina jelenleg is élesben bizonyít ugyanezen sokféle variáns ellen – az eddigiek alapján sokkal jobb hatásossággal. Az Egyesült Királyságban végzett vizsgálatok során például a Pfizer/BioNTech kapcsán a szakértők 92 százalékos hatásosságot mutattak ki a tünetes COVID-19 megelőzésében az alfa (korábban brit) variáns esetében és 83 százalékos hatásosságot a delta (korábban indiai) variáns kapcsán. Ez pedig azt sugallja, hogy a CureVac oltóanyaga esetében magával a vakcinával is lehet valami probléma.

Az egyik opció, hogy az adagolást nem sikerült jól belőni a fejlesztőknek. Peter Kremsner, az oltóanyagot tesztelő csoport feje szerint ez lehet a probléma. Az 1. fázisban a kutatók 2–20 mikrogramm közötti adagokat vizsgáltak. Nagyobb dózis esetén több volt a mellékhatás, és a résztvevők közül sokan panaszkodtak súlyos fejfájásra, fáradtságra és hidegrázásra. A tolerálhatóság és a hatásosság mérlegelése után végül a 12 mikrogrammos adagot találtak a legmegfelelőbbnek a fejlesztők: ennél mérsékletek voltak a mellékhatások, de minden résztvevőnél kellő mennyiségű antitest termelődött a vírus sejtekbe való bejutásának megakadályozására.

Ugyanakkor összességében ezen semlegesítő antitestek mennyisége alacsony volt a SARS-CoV-2 fertőzésből felgyógyultak antitestszintjéhez képest, és a Moderna, illetve a Pfizer/BioNTech oltóanyagával oltottak szintjéhez képest is. Utóbbi vakcinákat egyébként jelentősen nagyobb dózisokban adják be, mint a CureVac oltóanyagát. Egyes szakértők szerint már az 1. fázis során tapasztalt mellékhatások is intő jelnek tekinthetők. Az alacsony antitestszint, illetve nagyobb dózis esetén a súlyosabb mellékhatások azt sugallják, hogy az oltóanyagot nem lehet olyan dózisokban beadni, ami már hatásos lenne.

Az mRNS-vakcinákban a vírus tüskefehérjéjét kódoló hírvivő RNS-t apró lipidcsomagokban juttatják be a szervezetbe. Ezek a lipidek egyeseknél kiválthatnak olyan mellékhatásokat, mint amilyeneket a CureVac vakcinája kapcsán is tapasztaltak. Ugyanakkor furcsa, hogy a Pfizer/BioNTech gyakorlatilag azonos recepttel készült lipidcsomagokat használt saját vakcinájában, azt mégis jobban tolerálták a klinikai tesztek alanyai.

A következő lehetőség, hogy magával az mRNS-sel van a probléma. Mindhárom mRNS-alapú oltóanyag a SARS-CoV-2 tüskefehérjéjének kódját tartalmazza. A tüskefehérje segítségével kötődik a vírusrészecske az emberi sejtekhez, mielőtt bejuttatná genetikai anyagát ezekbe, vagyis a fehérje megkötésére alkalmas antitestek termelésével megakadályozható a sejtekhez kapcsolódás.

Míg azonban a Modern és a Pfizer/BioNTech fejlesztői módosított mRNS-t használnak, amely uridin helyett pszeudouridint tartalmaz, a CureVac vakcinájában normál uridint alkalmaztak nukleozidként. A pszeudouridin használata mellett szól, hogy egyes vizsgálatok szerint ezzel meg lehet akadályozni, hogy a szervezetben gyulladásos reakció induljon be az idegen mRNS jelenlétére. A CureVac kutatói azonban ehelyett egy másik módszerrel, a genetikai kód sorrendjének variálásával próbálták meg elkerülni az immunrendszer túlságosan heves reakcióját. Ez pedig úgy tűnik, hogy nem vált be. A független kutatók többsége szerint igen valószínű, hogy az uridin alkalmazásában lehet a hiba, a pszeudouridin előnyeit ugyanis több kutatás is alátámasztja.

Egyértelmű válasz ugyanakkor még nincs az alacsony hatásosságra. Egyelőre nem zárható ki az sem, hogy a nem kódoló régiókban jellemző szerkezeti eltérések, vagy esetleg az oltóanyag melegebb körülmények között való tárolása nyomán bekövetkezett bomlás áll a kudarc hátterében. A CureVac továbbra is reménykedik abban, hogy sikerül megtalálni a hiba okát, és az javíthatónak bizonyul, így végül eljuthat az oltóanyag az alkalmazásig. Akármit is hoz a jövő azonban, a CureVac esete jól jelzi, hogy mennyire szerencsések voltunk, hogy a kezdeti vakcinafejlesztések közül ennyire sok bevált, hiszen egy vagy több hasonló kudarc több hónapos csúszást okozhatott volna az oltási program megkezdésében.