A genetikai kód pontos átírására szolgáló technika közvetlenül a szervezetben csökkentette a „rossz” koleszterin szintjét – talán egy életre – három olyan betegnél, akik magas szintre voltak hajlamosak. A bázisszerkesztő megoldást infúzióval juttatták célba, ilyen módon hatástalanítva a koleszterinszintet szabályozó májfehérjét, a PCSK9-et.

Az eredményekről a napokban számoltak be a kutatók az American Heart Association philadelphiai találkozóján, és ez az első alkalom, hogy ezt a CRISPR-módszert embereken egy betegség kezelésére használták. A siker egyben elvi bizonyíték is arra, hogy a génszerkesztést nem csak ritka betegségekre, hanem egy olyan gyakori egészségügyi problémákra is lehet alkalmazni, mint a magas koleszterinszint. A Verve reméli, hogy bázisszerkesztő módszere végleges megoldást jelenthet több tízmillió középkorú számára, akik napi szinten gyógyszerekkel küzdenek koleszterinszintjük szabályozásáért.

Egyes orvosok ugyanakkor aggódnak, hogy a kezelés költségei túlzottan magasak lehetnek, elvégre egyes jóváhagyott génterápiák ára csillagászati, és ez megakadályozhatja, hogy eljusson azokhoz, akiknek igazán szükségük van rá. És a bázisszerkesztés rövid és hosszú távú biztonságossága egyelőre tisztázatlan. A klinikai vizsgálat 10 résztvevője közül kettőnek szívrohama vagy szívmegállása volt, az egyik esetben lehetséges, hogy a kezeléssel összefüggésben.

A hagyományos génterápiák, amelyek során terápiás géneket juttatnak a szervezetbe, egyre elterjedtebbé válnak. A CRISPR pedig rövidesen szintén betörhet a klinikai gyakorlatba, hiszen az amerikai FDA készen áll arra, hogy jóváhagyják a sarlósejtes vérbetegség kezelésére, és más genetikai betegségek terápiájára is.

A CRISPR azonban úgy működik, hogy a DNS mindkét szálát átvágja, majd hagyja, hogy a sejtek maguk kijavítsák a törést. Ez potenciálisan káros DNS-átrendeződéseket eredményezhet, amelyek akár rákkeltő géneket is aktiválhatnak. A bázisszerkesztés viszont, amelyet 2016-ban fejlesztettek ki David Liu laboratóriumában a Harvardon és a Broad Institute-ban, pontosabb, mivel csak egy DNS-szálat vág át, és a négy DNS-bázis párját cseréli ki.

A bázisszerkesztés első klinikai tesztje során a kutatók tavaly egy Petri-csészében úgy alakítottak át immunsejteket, hogy azok egy fiatal beteg leukémiás sejtjeit vegyék célba, majd infúzióval juttatták be a terápiát. A mostani kísérletben viszont a szerkesztés már a szervezeten belül történt, mégpedig a májban, amely viszonylag könnyen célba vehető szerv, mivel az idegen részecskéket eleve magába gyűjti.

Az új klinikai vizsgálat résztvevői a heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia (FH) nevű betegségben szenvednek, amelyet általában egyetlen gén egyik példányának hibája okoz. Ez a gén egy olyan sejtfelszíni fehérjét kódol, amelyre a májnak szüksége van ahhoz, hogy a vérből eltávolítsa az alacsony sűrűségű lipoproteineket (LDL), vagyis a „rossz” koleszterint. Az FH-ban szenvedőknek naponta sztatinokat és más gyógyszereket kell szedniük koleszterinszintjük szabályozására, de sokan küzdenek azzal, hogy az élethosszig tartó kúrát be tudják tartani. Kezelés nélkül sokan 50 éves korukra szívrohamot vagy agyvérzést kapnának.

Az FH-betegek továbbra is termelnek néhány LDL-receptort, és a Verve stratégiája az, hogy a máj PCSK9 génjének megváltoztatásával hosszabb ideig megőrizze ezeket a molekulákat, amelyeket ez az enzim normális esetben eltávolít a sejtekről. A kezelés egy hírvivő RNS-ből (mRNS) áll, amely a sejteket a génszerkesztő fehérje összetevőinek előállítására utasítja. A lipid nanorészecskéknek nevezett apró zsírgolyókba csomagolt mRNS a májba jut, ahol egy további, szintén a részecskékben szállított RNS-szál a PCSK9 génhez irányítja a bázisszerkesztőt. A szerkesztő egy bázispárnyi változtatást hajt végre, hogy a sejtek csak az enzim rövidített, nem funkcionális változatát legyenek képesek előállítani.

A bázisszerkesztő legnagyobb dózisát kapó három betegnél a működő PCSK9 fehérje szintje a vérben 47–84%-kal csökkent, az LDL-szint pedig 39–55%-kal csökkent, és hatás akár 6 hónapig is kitartott. Ez nagyjából összehasonlítható az LDL-érték csökkenésével azoknál a betegeknél, akik viszonylag újfajta, injekcióban beadott PCSK9-blokkoló gyógyszereket kapnak sztatinok szedése helyett.

Két betegnél azonban, akiknek már súlyosan elzáródott artériáik voltak, szívproblémák jelentkeztek a bázisszerkesztő infúzió után. Az egyikük szívmegállásban halt meg, de az értékelés szerint ennek nem volt köze a kezeléshez. A másik esetben a beteget sikerült megmenteni a szívroham után, amely viszont esetlegesen összefügghetett a kezeléssel, mert egy nappal az infúzió megkapása után következett be. Ugyanakkor lehetséges, hogy ez az eset is független a terápiától, mivel a betegnek már a vizsgálat előtt mellkasi fájdalmai voltak, amelyeket nem említett az orvosoknak.

A Verve azt tervezi, hogy összesen mintegy 40 FH-páciensen teszteli a kezelést, amelynek áráról még nincs információt. A jelenlegi résztvevők Új-Zélandon és az Egyesült Királyságban vannak, de az amerikai szabályozó hatóságok nemrégiben engedélyezték a tesztelést, miután a vállalat olyan adatokat szolgáltatott, amelyek szerint a szerkesztő nem változtatja meg a DNS-t a spermiumokban és petesejtekben. A Verve arra számít, hogy egy 2025-ben kezdődő nagyobb vizsgálatban placebóval is összehasonlítja a terápiát.