A májrák egyik fajtája, a hepatocelluláris karcinóma (HCC) diagnózisa különösen aggasztó lehet az érintettek számára, hiszen ha sikerül is eltávolítani vagy elpusztítani a daganatot, a betegség a betegek akár felénél 2 éven belül kiújul. És egyelőre nem sikerült olyan terápiát kidolgozni, amely ezt képes lenne megakadályozni.
A remények szerint azonban ez hamarosan megváltozhat, mégpedig egy olyan gyógyszercsoportnak köszönhetően, amelyet egykor a rákterápia zsákutcájának bizonyult.
Az angiogenezis-gátlók, amelyek a tumorokat a vérellátásuk elvágásával pusztítják el, nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket, amikor több mint két évtizeddel ezelőtt a klinikai vizsgálati fázisba kerültek.
Most azonban új esélyt kapnak egy újabb gyógyszercsoportnak köszönhetően, amely önmagában sokkal meggyőzőbb eredményekkel rendelkezik: az úgynevezett ellenőrzőpont-gátlókról van szó, amelyek az immunrendszer T-sejtjeit vetik be a daganatok ellen.
Az Amerikai Rákkutató Társaság (AACR) múlt havi ülésén egy kutatócsoport bizonyítékot mutatott be azzal kapcsolatban, hogy egy angiogenezis-gátló és egy ellenőrzőpont-gátló kombinációja késleltette a HCC-s betegekben a betegség kiújulását – amit eddig soha sem sikerült célzottan elérni. És bőven akadnak más hasonló párosítások is: ha a most bemutatott kombinált kezelés megkapja az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) jóváhagyását, akkor ez már a nyolcadik ilyen jellegű párosítás lesz, amelyet az elmúlt 4 évben engedélyeztek.
Jelenleg több mint 200 klinikai vizsgálatban tesztelik az angiogenezis-gátlók és az ellenőrzőpont-gátlók együttes alkalmazását különböző rákos megbetegedések esetében. Az eddig rendelkezésre álló bizonyítékok alapján az angiogenezis-gátlók segítik a rákellenes T-sejteket abban, hogy a daganatok mélyére jussanak. Robert Kerbel, a Torontói Egyetem tumorimmunológusa szerint nagyon is logikusnak tűnik a két gyógyszercsoport kombinálása, és úgy tűnik, hogy a gyakorlatban is működik.
Erek és hatások
Az angiogenezis-gátlók fejlesztése, ahogy már említettük, nagyon ígéretesen indult, majd óriási csalódásba torkollott. Az ilyen kezelések koncepciója az volt, hogy mivel az oxigénre és tápanyagra éhes daganatoknak új ereket kell növeszteniük, az angiogenezis-gátlóknak azáltal, hogy megakadályozzák ezen erek kialakulását, ki tudják éheztetni a daganatokat és megfékezik növekedésüket. A gyógyszerek azonban különböző okok miatt nem váltak be, többek között azért, mert a tumorok gyorsan ellenállóvá váltak velük szemben, illetve más mechanizmusokat használtak a vérellátás biztosítására, például a már meglévő érrendszer bevonásával.
Az angiogenezis-gátlók ugyanakkor bizonyos területeken részlegesen így is sikeresnek bizonyultak. A bevacizumab nevű monoklonális antitestet 2004-ben engedélyezte az FDA előrehaladott vastagbélrákban szenvedő betegek kezelésére, és azóta több mint egy tucat más rokon szer került be a klinikai gyakorlatba. Önmagukban alkalmazva azonban az angiogenezis-gátlók általában csak néhány hónappal hosszabbítják meg a betegek életét.
A szakértők rendszeresen próbálkoznak az engedélyezett rákterápiák kombinálásával, hogy teszteljék, vajon jobban működnek-e együtt. Az ellenőrzőpont-gátlókkal való eredményes együttes alkalmazást ugyanakkor egy több mint 25 évvel ezelőtt felfedezett jelenség magyarázhatja meg. A daganatok belsejében lévő erek kaotikusak: duzzadtak, ide-oda csavarodnak és szivárognak. Az 1990-es évek végén Rakesh Jain, a Harvard tumorbiológusa észrevette, hogy az angiogenezis-gátlók meglepő hatással vannak a tumorokra.
A gyógyszerek „normalizálták” az ereket, arra ösztönözve őket, hogy összeszűküljenek, kiegyenesedjenek és kevésbé legyenek porózusak.
A rendellenes erek miatt a daganat belseje alapesetben oxigénszegény marad, ami gátolja a bejutó T-sejteket, hogy megtámadják a daganatsejteket. Ez hátráltatja az ellenőrzőpont-gátlókat, amelyek megakadályozzák, hogy a rákos sejtek bekapcsolják a T-sejtek gátló kapcsolóit. Az angiogenezis-gátlók így a tumorok keringésének normalizálásával az immunrendszert hátráltató körülményeket is felszámolhatják, és lehetővé tehetik, hogy a daganatot célzó T-sejtek hatékonyan működjenek.
Jain szerint ráadásul a daganatos erek normalizálása egy másik előnnyel is járhat: a metasztázis, azaz a daganatsejteknek a test más részeire való átterjedése visszaszorításával. Az oxigénhiányos daganat ugyanis „olyan, mint egy megsebzett tigris”, mondja a szakértő. Ebben az állapotban veszélyesebb, mert hajlamos olyan sejteket levetni magáról, amelyek a lyukacsos falú erekbe bekerülve gyorsan máshová vándorolhatnak, és megtelepedve új daganatokat hozhatnak létre.
Ígéretes kombinációk
Mostanra több tucat klinikai vizsgálatban vizsgálták az ellenőrzőpont-gátlók és az angiogenezis-gátló kombinációit. Némelyik párosítás mérgezőnek bizonyult, mások pedig kudarcot vallottak. Voltak azonban olyanok is, amelyek működtek, így az FDA az elmúlt években sorra engedélyezte az ilyen terápiákat a máj-, a vese-, a tüdő- és a méhtestrák egyes típusaira. A gyógyszerkombinációk ugyan nem gyógyító hatásúak, de visszafogják a tumorok növekedését, és némelyik további hónapokkal hosszabbítja meg a betegek életét az angiogenezis-gátlók önmagában való használatához képest is.
Egyes klinikai vizsgálatok ugyanakkor ennél is ígéretesebb eredményeket hoztak, többek között a HCC esetében. Utóbbiakat Pierce Chow, a szingapúri Duke-NUS Medical School májsebésze mutatott be az AACR ülésén. Egy III. fázisú vizsgálatban a bevacizumab és az atezolizumab ellenőrzőpont-gátló kombinációja 28%-kal csökkentette annak esélyét, hogy a tumorok a műtét vagy a hőkezelés után újra megjelenjenek azoknál a betegeknél, akiknél a betegséget korán diagnosztizálták. A kutatók még jelenleg is követik a betegeket, hogy megállapítsák, mennyire bizonyul tartósnak ez a hatás, és hogy a kombinált kezelés növeli-e a túlélést.
A szakértők ugyanakkor nem csak a már létező terápiákat próbálják kombinálni. A DynamiCure nevű stratup például olyan új angiogenezis-gátlók kifejlesztésén dolgozik, amelyek biztonságosabbak és jobban párosíthatók az ellenőrzőpont-gátlókkal. A vállalat már megkezdte egy olyan antitest klinikai vizsgálatát, amely serkenti az erek normalizálódását.
„Ha új cégeket alapítanak, az azt jelzi, hogy a terület nem halott, hanem virágzik”
– mondja Jain bizakodva.
Problémás pontok
A két gyógyszertípus kombinálásának stratégiája ugyanakkor számos kihívással is szembenéz. Egyrészt a legtöbb angiogenezis-gátló közvetlenül vagy közvetve gátolja a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF), egy érnövekedést ösztönző molekulát. Mivel a normális szöveteknek is szükségük van a VEGF-re, a gyógyszerek helyenként komoly mellékhatásokat, például vérzést, magas vérnyomást és sztrókot okozhatnak.
A mellékhatásokon túl a kutatóknak jobb módszerekre van szükségük annak meghatározására is, hogy a daganatok reagálnak-e a gyógyszerkombinációkra, mondja az Oxfordi Egyetem rákbiológusa, Anette Magnussen. „Ennek az emberekben való alkalmazásával kapcsolatban az is kihívás, hogyan lehet költség- és időhatékony módon nyomon követni az erek normalizálódását” – magyarázza a szakértő.
Mások, köztük Dan Duda rákbiológus, amiatt aggódnak, hogy a kutatók és a gyógyszergyártó cégek annyira sietnek a gyógyszerkombinációs kísérletekkel, hogy nem veszik figyelembe a daganatos betegség típusát és az olyan változókat, mint a kezelések időzítése és ütemezése. „Félő, hogy ugyanazokat a hibákat követjük el az angiogenezisgátlókkal kapcsolatban, mint az első alkalommal” – mondja, hozzátéve: „Nem kellene sietni, egy kicsit meg kellene állni gondolkodni.”