A 23 pár emberi kromoszóma ábrázolása a biológia legikonikusabb képei közé tartozik. Meglepően gyakori azonban, hogy ez a kép nem valóságot adja vissza, vagyis nem ábrázolja egy-egy sejt teljes sejtmagi genetikai állományát. Egyes sejtekben ugyanis kör alakú DNS-molekulák úszkálnak a szabályos kromoszómák mellett. A genetikai állomány ezen rejtélyes részének léte immár fél évszázada ismert, a szakértők azonban hosszú ideig nem tudták, hogy mit kezdjenek vele.
Az utóbbi években aztán egyre több új információ derült ki ezekről az extrakromoszomális DNS-ekről. Például feltárták, hogy az ilyen molekulák igen gyakoriak a tumorsejtekben, és hogy valószínűleg számos rákbetegségben fontos szerepet tölthetnek be. Az is kiderült, hogy egészséges sejtjeinkben is lehetnek ilyen köröcskék, amelyek szintén befolyással vannak testünk működésére, és lehetséges, hogy az öregedésben és más betegségekben is közreműködnek.
Azonban ahogy Birgitte Regenberg, a Koppenhágai Egyetem kutatója, az extrakromoszomális DNS egyik legavatottabb kutatója mondja, a különös molekulák kapcsán még mindig csak a megismerés elején járunk.
Furcsa körök
A köralakú DNS-ekre először az 1960-as években, tumorsejtek kromoszómafestési vizsgálatai során figyeltek fel a szakértők. Ezek a kutatások feltárták, hogy a daganatos sejtek olyan mutációkra tesznek szert, amelyek miatt agresszív osztódásba kezdenek. A kutatások közben azonban az is kiderült, hogy az érintett sejtek némelyikében a kromoszómákon kívül is akad DNS: a genetikai kódot hordozó molekula kisebb csomókat alkotott az ismert kromoszómák mellett.
A csomók több különböző elnevezést is kaptak az évek során, mostanra azonban az extrakromoszomális, vagyis kromoszómán kívüli DNS (ecDNA) elnevezés vált elterjedtté velük kapcsolatban. Jelenlétüket kezdetben véletlennek és lényegtelennek ítélték a szakértők, nem kis részben azért, mert nagyon ritkán végeztek olyan vizsgálatokat a sejtmagon, amelyek nyomán ezek láthatóvá váltak. A kromoszómáknál jóval kisebb köröcskék többnyire láthatatlanul rejtőztek az előbbiek árnyékában, és ezen a szekvenálás fejlődése sem változtatott. A DNS nukleotid bázisainak feltérképezése során ugyanis arra sosem derült fény, hogy az adott szakasz egy kromoszómából vagy egy ettől különálló, kör alakú molekulából származik.
Az utóbbi évek során azonban Regenberg és mások új technikákat dolgoztak ki a kérdéses DNS vizsgálatára. Rájöttek például, hogyan lehet fluoreszcens fehérjékkel felcímkézni a köröket, és hogyan lehet közeli, részletes felvételeket csinálni ezekről a legjobb mikroszkópokkal. És mindezen munkának köszönhetően rengeteg újdonság derült ki a molekulákról.
„Elemzésünk azt mutatja, hogy a körök az ismert ráktípusok felében, az általunk vizsgálat tumormintáknak pedig a negyedében vannak jelen. Vagyis elég gyakoriak”
– Howard Chang, a Stanford kutatója.
Túlműködő gének
Egy nemrégiben publikált tanulmányban Chang és kollégái arról számolnak be, hogy ezek a köröcskék másként viselkednek, mint a kromoszomális DNS. Az egyik érdekes eltérés, hogy az extrakromoszomális gének jóval, háromszor-ötször aktívabbak „normál” társaiknál. Ennek egyszerű oka van: a kromoszomális DNS alapesetben szorosan össze van pakolva és tömörítve, és nagyon összetett mechanizmusok gondoskodnak arról, hogy azok a gének, amelyekre szükség van, kicsomagolódjanak, és hozzáférhetővé váljanak az RNS átíródásához.
Az extrakromoszomális DNS viszont alapból nagyon könnyen hozzáférhető a fehérjeszintézis folyamatai számára, így az ebben található génekről könnyen gyártódnak fehérjék.
Érdekes fejlemény továbbá, hogy kiderült, a tumorsejtek több tucat vagy akár több száz másolatot is hordozhatnak ugyanabból a köröcskékből. Az egyelőre viszont rejtély, hogy a másolás hogyan történik, az extrakromoszomális DNS ugyanis nyilvánvalóan nem ugyanazoknak a szabályoknak engedelmeskedik, amelyeknek a kromoszómák. Az osztódó sejtekben nagyon rendszerezett folyamatban képződnek az új kromoszómák, amelyeket létrejöttük után molekuláris vontatókötelek mozgatnak a sejt két ellentétes végébe, miközben az kettéválik.
A DNS-körök azonban elkerülik ezeket a vontatóköteleket, és látszatra a véletlen dönti el, hogy melyik utódsejtbe hány köröcske kerül. Előfordulhat, hogy ezek megoszlása nagyjából egyenlő lesz, de az is megeshet, hogy az egyik sejt sokkal több extrakromoszomális DNS-sel végzi, mint a másik. Sőt: olyan esetet is megfigyeltek, amikor az osztódás során az egyik sejt „örökölte” az össze körbe rendeződött DNS-t.
Paul Mischel, a Kaliforniai Egyetem rákkutatója, aki szintén részt vett a most publikált kutatásban, illetve más szakértők bizonyítékokat találtak arra, hogy ha egy sejt sok köröcskét örököl, az felgyorsíthatja következő osztódását. Mivel pedig ez a szerencsejáték minden egyes sejtosztódásnál lejátszódik, létrejöhetnek olyan leosztások, amelyek rendkívül gyors tumornövekedést tesznek lehetővé.
Az extrakromoszomális DNS kapcsán azt is megfigyelték már, hogy ez képes visszaépülni a kromoszomális DNS-be. Anton G. Henssen és Max Delbrück német kutatók, akik ezt igazolták, úgy sejtik, hogy a beépülő DNS veszélyes hatással lehet a kromoszómák működésére. A jelek ugyanis afelé mutatnak, hogy a hozzájuk közeli géneket túlműködésre biztatják, ami növeli annak kockázatát, hogy a sejt rendellenesen kezd működni, például kontroll nélkül osztódni kezd.
Bizonytalan funkciók
Chang, Mischel és mások már azon is elkezdtek dolgozni, hogyan lehetne a friss eredményeket terápiás célokra felhasználni. Egyik teóriájuk szerint, ha sikerülne kitakarítani az extrakromoszomális DNS-t a sejtekből, azzal le lehetne lassítani egyes rákbetegségek terjedését. Ez ugyanakkor egyelőre nem biztos, hogy beválik, és azt sem tudni, hogy nem lesznek-e nem kívánt következményei.
Extrakromoszomális DNS ugyanis az egészséges sejtekben is akad.
Regenberg és társai tavaly egy olyan vizsgálat eredményeit hozták nyilvánosságra, amely során 16 egészséges alany vér- és izommintáit elemezték a DNS-köröcskék szempontjából. A munka során nagyjából 100 ezer különböző típusú kört azonosítottak a sejtekben.
Az egészséges és a beteg sejtek extrakromoszomális DNS-e között ugyanakkor alapvető eltérések is látszódnak. A tumorsejtek esetében a körök sokkal nagyobbak, nagyjából egymillió bázispárból épülnek fel. Ezzel szemben az egészséges sejtek hasonló, köralakú molekuláinak mérete nem haladja meg a 25 ezer bázispárt, a legtöbb esetben pedig mindössze pár száz nukleotidpárból áll.
Elképzelhető, hogy a nagyobb körök azért veszélyesek, mert ezekben egész gének is helyet kaphatnak, amelyek aztán mindenféle galibát okozhatnak, például gyors sejtosztódást indíthatnak be. A kisebb „csomagokban” viszont nem fér el egy teljes gén, így nem képesek hasonlóan nagy befolyást kifejteni. Ettől függetlenül azonban ezeknek a köröcskéknek is lehet szerepük a sejtek működésében.
A szakértők találtak arra utaló jeleket, hogy a kisebb körökről is RNS-ek, úgynevezett mikroRNS-ek íródnak át, amelyek aztán kapcsolókként működve géneket képesek aktiválni, vagy gátolni. Így az sem zárható ki, hogy ezeknek a molekuláknak fontos szerepük van az egészséges sejtműködésben is.
***
Maga Regenberg is úgy sejti, hogy az extrakromoszomális DNS szerepe túlmutat a rákon, amely kapcsán a köröcskék a kutatók érdeklődésének középpontjába kerültek. Ahogy a szakértő mondja, az eddig vonatkozó vizsgálatok mind nagyon rákközpontúak voltak, így egyelőre senki sem tudhatja, hogy ha a tumorbetegségek „szemellenzője” nélkül kezdik kutatni ezeket, milyen más dolgok derülhetnek ki a rejtélyes molekulákról.
