A 65 éves Stephanie Blendermann okkal aggódott szíve egészsége miatt, hiszen három testvére szívrohamban halt meg, és apjának is voltak érrendszeri problémái. Emellett autoimmun betegsége is hajlamosította a szív- és érrendszeri szövődményekre. Blendermann rutin laboreredményei ugyanakkor egyáltalán nem mutatták jelét problémáknak. Szervezetében az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL), vagyis a „rossz” koleszterin szintje 100 mg/dl volt, ami a normális tartomány határértéke, és összkoleszterinje is az ajánlott tartományon belül maradt.

2021 végén azonban orvosa úgy döntött, hogy a Mayo Klinika kardiológusához, Vlad Vasile-hez irányítja. Itt egy olyan vizsgálatot végeztek el rajta, amiről Blendermann még sosem hallott: a keramidoknak nevezett lipidek szintjét nézték. Blendermann értéke közepesen magas volt, ami arra utalt, hogy az alacsony értékkel rendelkezőkhöz képest több mint kétszer akkora nála az esélye egy szív- és érrendszeri esemény, például szívroham bekövetkeztének. Megelőzésképpen azonnal koleszterinszint-csökkentő gyógyszereket kezdett szedni, és átalakította étrendjét és többet kezdett mozogni.

Blendermann egyike annak a néhány ezer betegnek az Egyesült Államokban, a keramidok vérbeli szintjét vizsgálták. Ezt a vizsgálatot mostanáig csak a csak a Mayo Klinikán végezték, de még ebben idén bekerül a Quest Diagnostics nevű laborcég kínálatába is, ami potenciálisan sokkal több beteg számára teszi elérhetővé a vizsgálatot.

Az első kifejezetten a keramidszint csökkentésére kifejlesztett gyógyszerek is a láthatáron vannak, legalább két cég reméli, hogy a következő egy évben megkezdheti a klinikai vizsgálatokat. A kutatók pedig egyre pontosabb képet alkotnak arról, hogy ezek a molekulák, amelyek a szervezetben lévő lipidek kevesebb mint 1%-át teszik ki, hogyan gyakorolnak ilyen erőteljes hatást testünk működésére. A keramidok számos sejtfunkcióhoz nélkülözhetetlenek, az eddigi vizsgálatok azonban azt sugallják, hogy a molekulák magas szintje a szívbetegségek mellett és olyan betegségekben is szerepet játszik, mint a cukorbetegség és a zsírmáj.

– mondja Philipp Scherer, a Texasi Egyetem kutatója. És ez nagyon érdekessé teszi őket akkor is, ha egyes betegségek, például a szív- és érrendszeri problémák kockázatát kell felmérni a betegeknél, amelyeknek kiváló jelzőmolekulái, mondja Jeff Meeusen, a Mayo Klinika kardiovaszkuláris laboratóriumának társigazgatója.

Az orvosi közösség ugyanakkor egyelőre megosztott a keramidokkal kapcsolatban, ami megszokott hasonló esetekben, hiszen ha bekerül a rutinellátásba, egy teljesen új vizsgálatot kell integrálni a mindennapokba, és a már ismert kockázati tényezőkkel együtt megtanulni értelmezni annak eredményeit. A keramidszintet csökkentő gyógyszerek elterjedése előtt pedig még igazolniuk kell a fejlesztőknek, hogy azok szervezetbe történő beavatkozása több jót eredményez, mint rosszat.

Keramidok mindenütt

A keramidokkal jó 30 évvel ezelőttig szinte senki sem foglalkozott, az a néhány kutató, aki vizsgálat ezeket, azt feltételezte, hogy anyagcsere szempontjából inaktívak. 1993-ban azonban Yusuf Hannun, a Stony Brook Egyetem kutatója és kollégái elvégeztek egy kutatást, amely megváltoztatta ezt a képet.

A szakértők arra voltak kíváncsiak, hogy az immunrendszer egyik molekulája hogyan sarkallja öngyilkosságra a rosszindulatú sejteket, így védve a szervezetet a rákkal szemben. Ennek során felfedezték, hogy a molekula a keramidokon keresztül hat, ami arra utalt, hogy a lipidek fontosak a sejteken belüli kommunikációban. Nem sokkal később egy új technika, a folyadékkromatográfia-tömegspektrometria forradalmasította a lipidek vizsgálatát. A komplex molekulakeverékek szétválogatására alkalmas technika kimutatta, hogy a sejtek számos keramidfajtát hordoznak – az emlősökben pl. több mint 200 fajta létezik –, és a kutatók azóta is igyekeznek megfejteni a molekulák funkcióit.

Ahogy Ashley Cowart, a Virginia Commonwealth Egyetem biokémikusa mondja, a lipidek egyik fontos lelőhelye a bőr, amely nagyon változatos keramidokkal rendelkezik. Ezek segítenek fenntartani a szervezet szilárd védőrétegét, ezért is pakolják tele a krémgyártók szintetikus vagy természetes forrásból származó keramidokkal termékeiket. De a keramidok nemcsak a testet segítenek határolni: a bőrben és a test más részein

A keramidok ráadásul más lipidek szintéziséhez is alapanyagul szolgálnak. Ahogy Tony Futerman, a Weizmann Tudományos Intézet biokémikusa mondja, „keramidok nélkül nem tudunk életben maradni”.

Rossz lipidek

De ahogy a kutatások feltárták, a keramidok ellenünk is fordulhatnak. Beszivároghatnak az erek falába, és segíthetnek bejuttatni az LDL-koleszterinrészecskéket, így hozzájárulhatnak az érelmeszesedéshez. Gátolhatják a nitrogén-monoxid termelését, amely egy, az artériák falát ellazító kémiai hírvivő anyag, és segít nyitva tartani az ereket. Úgy tűnik, hogy egyes keramidok elősegítik az inzulinrezisztenciát, a cukoranyagcsere egyik hibáját, amely a 2-es típusú cukorbetegség és más betegségek kialakulásához vezethet. A molekulák csökkenthetik a mitokondriumok, a sejtek erőművei energiatermelését is. És bár a keramidok által kiváltott sejtöngyilkosság védelmet nyújt a rák ellen, hasonló módon károsíthatja az egészséges szöveteket is.

De miért okoznak kárt a keramidok? Néhány eleve így alakul ki. Egy adott keramid jellege az acillánc méretétől függ, amely a molekula egy olyan része, ahol 12–26 vagy még több szénatom kapcsolódik össze. „Az acillánc hossza óriási jelentőséggel bír a sejtek fiziológiájában és patofiziológiájában” – mondja Futerman.

A keramidok akkor is károsak lehetnek, ha a szervezetünk túl sokat termel belőlük. Az elfogyasztott zsírokat lebontjuk, hogy zsírsavakat nyerjünk, amelyek egy része keramidok termelésére fordítódik. A sejtjeink általában csak kis mennyiségű keramidot állít elő, ha azonban étrendünk túl sok zsírt tartalmaz, a molekulák szintézise megugrik. A keramid-útvonal egyfajta túlfolyási útvonal a felesleges zsírsavak számára, mondja Scherer.

A táplálkozással való kapcsolat valószínűleg megmagyarázza, hogy miért magas a keramidok szintje olyan sok, táplálkozással összefüggő anyagcsere-betegségben. A kutatók például bizonyos keramidok emelkedett szintjét azonosították 2-es típusú cukorbetegeknél, nem alkoholos zsírmáj esetén és számos szív- és érrendszeri betegségnél, köztük érelmeszesedésben, szívelégtelenségben és sztrókban szenvedő betegeknél. A rágcsálókon végzett vizsgálatok alapján ráadásul a keramidok itt sem csak mellékszereplők. A keramidszint csökkentését célzó kezelések vagy genetikai módosítások ugyanis látszólag védik az ilyen betegségektől az állatokat.

Új biomarkerek

Miközben a szakértők folytatják a keramidok működésének mélyebb feltárását, de a lipideket potenciálisan értékes biomarkerekként is vizsgálják, hogy felmérhető-e ezek által a betegek szívbetegségre való kockázatát. Az ilyen jellegű kockázatelemzésnek a hagyományos tényezői közé tartozik az életkor, a nem, az, hogy a beteg dohányzik-e vagy cukorbeteg-e, valamint egyes lipidek, például az LDL-koleszterin laboratóriumi mérése. Ezek a mutatók azonban nem szűrnek ki mindenkit, aki veszélyben van.

A keramidok betölthetik ezt az űrt. Egy 2016-os tanulmányban Reijo Laaksonen, a Zora Biosciences és a Tamperei Egyetem klinikai farmakológusa és munkatársai szívbetegségben szenvedőknél vizsgálták a koleszterin- és keramidszintet. A keramidszint pedig pontosan előre jelezte, hogy ki lesz érintett halálos szívrohamban.

Ezzel szemben az LDL-koleszterin nem nyújtott hasonlóan értékes betekintést, sőt, azoknál volt magasabb, akik nem kaptak szívrohamot. Laaksonen és kollégái, valamint más kutatócsoportok is megállapították, hogy a keramid szintje árulkodik az általános szív- és érrendszeri kockázatokról. Összességében a több mint 100 ezer főn végzett vizsgálatok megerősítették a keramidszint előrejelzőképességét, mondja Laaksonen, aki szerint: „Teljes is joggal mondhatjuk, hogy a keramidvizsgálat a legjobb lipidalapú kockázati jelzőszám a szív- és érrendszeri események kapcsán.”

Meeusen elmondása szerint ő és a Mayo Klinika munkatársai általában óvatosak az új orvosi tesztekkel szemben, de a keramidvizsgálat bizonyítékai elég meggyőzőek voltak ahhoz, hogy 2016-ban elkezdjenek ilyeneket kínálni a betegeknek. A csapatot az a kutatás is befolyásolta, amely szerint a keramidok részt vesznek a szív- és érrendszeri betegségek súlyosbításában. "A keramidok vesznek részt az érelmeszesedés progressziójában, mint a koleszterin” – mondja Meeusen.

Kis lépések

A bizonyítékok ellenére a keramidok vizsgálatát egyelőre korlátozottan végzik. Meeusen szerint a Mayo Klinikán havonta körülbelül 1000 ilyen elemzés történik, többnyire házon belüli kérések alapján. Ehhez képest az intézményben naponta több ezer sztenderd lipidpanelt készítenek el. Lassan azonban más szolgáltatók elkezdik bevezetni a keramidvizsgálatot. Laaksonen elmondása szerint például Finnországban a legtöbb magánklinikán és az állami kórházak körülbelül felében már megkezdték az ilyen tesztelést. A Questnél küszöbön álló bevezetés pedig tovább növeli majd a vizsgálat elérhetőségét.

Marc Penn, a Quest kapcsolódó részlegének orvosigazgatója elmondása szerint a vállalat azért döntött úgy, hogy bevezeti a keramidteszteket, mert ezek lényegében három vizsgálattal érnek fel egyben. Napjainkban a legtöbb beteg esetében az orvosok a lipidek, a vércukorszint és a gyulladás különálló vizsgálatával próbálnak legalább töredékes képet alkotni az olyan betegségek kockázatáról, mint a szívbetegség és a cukorbetegség. A keramidok mérése azonban átfogó értékelést ad a páciens anyagcsere-betegségekkel kapcsolatos kockázatáról, mivel mindhárom tényező befolyásolja azok szintjét, mondja a szakértő.

Arra ugyanakkor senki sem számít, hogy a keramidok vizsgálata kiszorítja a sztenderd lipidpaneleket a közeljövőben. A keramidvizsgálat egyelőre bonyolultabb ezeknél, mivel tömegspektrometriát igényel, ami a legtöbb klinikai laboratóriumban nem áll rendelkezésre.

Ezen túlmenően még nem tudni, hogy hány gyakorló kardiológus fogja választani ezeket a vizsgálatokat akkor, ha könnyebb lesz kérni őket.

Bizonytalan következmények

Neha Pagidipati, a Duke preventív kardiológiával foglalkozó szakértője nyitott az ötletre. elmondása szerint mindig van helye további vizsgálatoknak, hogy jobban megértsük, ki van kitéve a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának. Keramidvizsgálatot azonban még sosem kért, és egyelőre nem biztos annak klinikai értékében. A tényleges használhatósághoz ugyanis azt is világosabbá kell tenni, hogy mit tanácsoljon az orvos a betegeinek, ha aggasztó keramidszintet mér valakinél.

Ezzel kapcsolatban mások is aggódnak, ugyanis az egyelőre nem világos, hogy a keramidszint csökkentése ténylegesen megelőzi a problémákat. Ez a szint általában valóban csökken, ha a betegek javítanak az étrendjükön, többet mozognak, vagy koleszterincsökkentő gyógyszereket, például sztatinokat szednek. Ebből a testmozgás és az egészségesebb étkezés biztosan nem ártalmas, azzal kapcsolatban viszont vannak kétségek, hogy mi történik a keramidokkal a sztatinok hatására. Az is lehet, hogy ezek a vérből eltűnnek ugyan, de a májban felhalmozódva még nagyobb problémákat okozhatnak. Ebből a szempontból még hiányoznak a klinikai vizsgálati adatok, amelyekből kiderül, hogy a keramidszintbe történő beavatkozások javítják-e az egészségi állapotot.

Laaksonen és munkatársai 2020-ban indították el az első olyan vizsgálatot, amely ezt a hiányosságot próbálja orvosolni. A kutatók 2000 olyan szívbeteget azonosítanak, akiknek magas a keramidszintjük és három másik szív- és érrendszeri kockázatot jelző biomarkerük. A betegek fele egy intenzív programban vesz részt, és évente kétszer kapnak profiktól tanácsokat az étrendjükkel és a testmozgással kapcsolatban, és napi szinten kapnak tippeket egy okostelefonos alkalmazásból. Emellett személyre szabott ajánlásokat kapnak a vércukor- és lipidcsökkentő gyógyszerekre vonatkozóan. A csoport másik fele rendszeres orvosi ellátásban részesül.

Gyógyszeres szabályozás?

Noha a diéta és a testmozgás csökkentheti a keramidszintet, néhány kutató direktebb megközelítést keres: olyan gyógyszereket, amelyek megzavarják a keramidszintézist vagy lebontják a molekulákat. Eddig a nagy gyógyszergyártó cégek ilyen hatóanyagok kifejlesztésére irányuló erőfeszítései különböző okok miatt kudarcot vallottak. A 2010-es évek elején például az Eli Lilly kutatói két olyan vegyületet azonosítottak, amelyek blokkolják a keramidszintézis egyik korai közreműködő enzimjét.

A biotechnológiai cégek most ott folytatják, ahol a nagy gyógyszergyártók annak idején abbahagyták. A 2016-ban alapított Centaurus Therapeutics például egy olyan molekulát hozott létre, amely keramidszintézis utolsó lépését katalizáló enzimet gátolja. Úgy tűnik, hogy ez biztonságosabb, mint az Eli Lilly szerei voltak, mert rágcsálókban ilyen módon súlyos mellékhatások nélkül sikerült csökkenteni a keramidszintet. A cég jelenleg az állatkísérleti adatok benyújtására készül az FDA-nek, hogy aztán engedélyt kérjenek egy klinikai vizsgálatra.

Egy másik biotechnológiai vállalat, az Aceragen egy másik vegyületet vizsgál, amely lebontja a keramidokat. Ők egy éven belül tervezik a klinikai vizsgálat megkezdését egy ritka és gyakran halálos kimenetelű anyagcsere-betegségben, a Farber-kórban szenvedőkön, akiknél kórosan magas keramidszintet figyeltek meg.

Más kutatók másfajta stratégiákat követnek a keramidszint csökkentésére, de munkájuk még korábbi szakaszban jár. Christian Schulze, a Jénai Egyetem kardiológusa és munkatársai a myriocin nevű hatóanyag hatását próbálják reprodukálni, amely egerekben drámaian csökkenti a keramidszintet, megvédi őket a szívelégtelenségtől, lassítja az érelmeszesedést és javítja az inzulinérzékenységet. A probléma azonban az, hogy a gombából kinyert myriocin elnyomja az immunrendszert, így fokozza a fertőzésekkel szembeni sebezhetőséget.

A myriocin hatóhelyének szerkezetét mintául használva Schulze és kollégái több olyan molekulát is kifejlesztettek, amelyek az előnyöket az immunrendszer aláásása nélkül váltják ki. Ezeket a vegyületeket egyelőre csak sejteken tesztelték, de tervezik, hogy rövidesen rágcsálókon is folytatják a vizsgálatokat. Laaksonen és kollégái nagyjából ugyanitt tartanak munkájukkal, amely keretében rövid interferáló RNS-ekkel próbálják csökkenteni a keramidszintet.

***

Hogy ezekből az erőfeszítésekből lesz-e ténylegesen használható keramidszintet csökkentő gyógyszer, még nem tudni. De legalább a Blendermannhoz hasonló betegek már most is élvezik a keramidok kockázatjelző erejét, és valamit tehetnek a jövőjükért, még ha nem is egészen biztos, hogy mi lesz a hatás.

Miután Blendermann megkapta a teszteredményét, elkezdett többet mozogni, és több zöld zöldséget, valamint soványabb húsokat, például halat és csirkét fogyasztani. Egy év elteltével a keramidszintje nyolcról egyre csökkent, ami a második legalacsonyabb kockázati szint. Más lipidértékei, köztük az LDL-koleszterinje és az összkoleszterinszintje is javultak. És bár az egyelőre bizonytalan, hogy keramidszint csökkenésével mennyivel javultak az egészségi kilátásai (ha egyáltalán), azok az életmódbeli változások, amelyeket a keramidvizsgálat nyomán bevezetett, biztosan jótékony hatásúak.