Lisa Duttont 2017-ben nyilvánították tumormentesnek, amit meg is ünnepelt a családjával és a barátaival, annak ellenére, hogy tudta, hogy rákos megbetegedése még nem ért véget. A gyógyult mellrákos betegek akár egyharmadánál is kiújulhat a betegség, amely olykor évtizedekkel később tér vissza. De sok más tumorbetegségről is ismert, hogy az első kezelést követő években visszatér, olykor sokkal magasabb arányban is, mint a mellrák esetében. „Ez mindig ott van a fejedben, ami stresszt okozhat” – mondja Dutton, aki egészségügyi menedzsmenti tanácsadóként dolgozott nyugdíjazása előtt.

Kezelése keretében Dutton jelentkezett egy SURMOUNT nevű klinikai vizsgálatba. Ennek során kifejezetten az alvó tumorsejteket követték figyelemmel, amelyekről számos kutató úgy gondolja, hogy legalábbis részben magyarázhatják a rák kiújulását. Ezek az alvó tumorsejtek elkerülik az első kezelést, és a test más részeibe vándorolnak. Ahelyett, hogy azonnal osztódnának, és tumorokat képeznének – ami a metasztatikus rákra, amelyben a sejtek a fő tumorból terjednek szét, jellemző –, az alvó sejtek továbbra is alvó állapotban maradnak. Elrejtőznek az immunrendszer elől, és nem osztódnak aktívan. Később azonban felébredhetnek, és daganatokat képezhetnek.

Bár Dutton maga is tudta, hogy kezelése nem feltétlenül távolította el a rák összes nyomát, elmondása szerint 2020-ban megdöbbent, amikor először azonosítottak alvó sejteket a csontvelőjében. A kutatók ilyen szunnyadó tumorsejteket, más néven disszeminált ráksejteket emlő-, prosztata-, tüdő-, vastagbél- és más rákok esetében is fedeztek már fel, és egyre inkább úgy gondolják, hogy ezek szerepet játszanak egyes áttétes rákok kialakulásában.

Az elmúlt évtizedben számos kísérlet történt a szunnyadó sejtek azonosítására és viselkedésük megértésére, azzal a végső céllal, hogy ezeket is kezelni lehessen. Jelenleg már több klinikai vizsgálat is folyik a lehetséges terápiák tesztelésére. Bár az első kutatás, amelybe Dutton belépett, csak a sejtek megfigyelésére irányult, azóta beszállt egy másodikba is: a CLEVER célja már ezen sejtek eltávolítása. Ahogy ezek a vizsgálatok haladnak előre, egyre több kutatót vonzanak a területre az alvó sejtekkel kapcsolatos nyitott kérdések, többek között az, hogy mi indukálja a nyugvó állapotot, és hogyan lehet ellene küzdeni.

„Látjuk, hogy több csoport is ugyanazokra a következtetésekre jut, ami mindig nagyon biztató” – mondja Cyrus Ghajar, a washingtoni Fred Hutchinson Rákközpont rákbiológusa. A folyamatban lévő vizsgálatok bizonyítják, hogy milyen nagy előrelépés történt, erősíti meg a szakértő.

Csendes fenyegetés

A szunnyadó tumorsejtek létezését már az 1930-as években felvetették, amikor Rupert Willis ausztrál patológus néhány másodlagos rákos daganatot ilyen sejteknek tulajdonított. Ahogy a tumorkezelésben részesültek élettartama meghosszabbodott, a kutató és mások is észrevették, hogy a betegség néha később visszatér, és gyakran még agresszívebbnek mutatkozik. E korai felvetés ellenére a szunnyadás koncepciója évtizedekig nem vált népszerűvé, és nem nagyon kutatták.

Lewis Chodosh, a Pennsylvaniai Egyetem orvosa is komoly ellenállásba ütközött, amikor több mint 20 évvel ezelőtt elkezdett beszélni erről az elképzelésről kollégáival.

Akkoriban sok szakértő azt állította, hogy a visszatérő rákok újak, és nincs kapcsolatuk a korábbi diagnózisokkal. „Csak akkor lehet eltávolodni ettől a gondolkodásmódtól, ha elegendő bizonyíték gyűlik össze” – mondja Chodosh, aki Angela DeMichele-lel, a Pennsylvaniai Egyetem onkológusával együtt részt vesz a SURMOUNT és a CLEVER kutatásokban.

Néhány sejtmarker segítségével a kutatók most már számos testrészben azonosítottak alvó tumorsejteket. Ezek a markerek nemcsak azt jelzik a szakértőknek, hogy a sejtek növekednek-e és osztódnak-e, hanem azt is, hogy honnan származnak, és milyen típusú rákhoz kapcsolódnak. A módszerek azonban nem tökéletesek, és a szakértők még mindig próbálják meghatározni, hogy bizonyos sejtek nagyobb valószínűséggel válnak-e alvóvá, mint mások, és mely tulajdonságok jellemzik ezeket a sejteket.

Hogy ezek a sejtek hogyan és miért válnak le, nem teljesen világos, de miután mindössze néhány percet töltöttek a keringésben, kilépnek a véráramból, és a test bizonyos részeiben, például a csontvelőben és a nyirokcsomókban koncentrálódnak. És még ezeken a rejtekhelyeken is rendkívül ritkák, néhány millió egészséges sejt között csak néhány található, mondja Ghajar. Szünetelő állapotuk megvédi őket a hagyományos kezelésektől, például a kemoterápiától, amelyek a gyorsan osztódó sejteket célozzák meg.

Trükkös jellemzők

Petros Tsantoulis, a Genfi Egyetem onkológusa elmondása szerint ez a szunnyadás különbözik más ismert állapotoktól, például az öregedéstől, amelyben az idős sejtek leállítják osztódásukat, miközben felkészülnek a halálra. Megfelelő körülmények között a szunnyadó sejtek újra elkezdenek osztódni. Miután feléledtek, ezek sejtek olyan daganatokká szaporodnak, amelyek az eredeti daganatot teljes komplexitásában reprodukálják.

Ez arra késztette egyes kutatókat, hogy felvessék: a szunnyadó daganatos sejtek talán rákos őssejtek, olyan sejttípusok, amelyek megújulás és differenciálódás révén daganatot okozhatnak – vagy legalábbis olyan rákos sejtek, amelyek őssejtszerű tulajdonságokkal rendelkeznek. A szunnyadó tumorsejtek valóban rendelkeznek néhány, általában az őssejtekkel társított tulajdonsággal, például bizonyos gének túlzott expressziójával. Joan Massagué rákbiológus, a New York-i Sloan Kettering Intézet igazgatója elmondása szerint az őssejtek idejük nagy részét szunnyadó állapotban töltik, és csak sérülés vagy betegség után ébrednek fel. A rákos őssejtek létezése azonban még vitatott kérdés.

De hamarosan megoldódhatnak ezek a nyitott kérdések. A fejlett laboratóriumi technikáknak köszönhetően, amelyek lehetővé teszik az egyes sejtek alaposabb tanulmányozását, ma már lehetséges a szunnyadó tumorsejtek azonosítása, izolálása és dúsítása további tanulmányozás céljából. Chodosh és DeMichele csapata például egy olyan tesztet fejleszt, amely azonosítja a szunnyadó sejteket. Chodosh szerint ez sokkal érzékenyebb, mint a meglévő módszerek, és végső soron javíthatja a szunnyadó sejteket hordozók számának becslését.

Ghajar eközben egy másik megközelítést alkalmaz ezekre a sejtekre. Ha például egy emlőtumorból származó alvó sejt a csontvelőbe kerül, akkor várható, hogy megőrzi az emlőrákos sejtek számos jellemzőjét, amelyek lehetővé teszik azonosítását.

– mondja Ghajar, megjegyezve, hogy a rákos sejtek terjedése során gyakran megváltozik alakjuk, méretük és viselkedésük: „Túl kell lépnünk az egységes jellemzőkön alapuló definíción, és ehelyett a sejtek mutációit kell az anyatumor mutációihoz rendelnünk, hogy a disszeminált sejtet ne az alapján határozzuk meg, hogy szerintünk hogyan kellene kinéznie, hanem az alapján, amit a genomja elárul róla.”

Alvás és ébrenlét

A nyugalmi állapot meghatározásán túl a kutatók azt is meg akarják érteni, hogy a sejtek hogyan és miért kerülnek nyugalmi állapotba, és milyen kiváltó okok ébresztik fel őket. Judith Agudo, a massachusettsi Dana-Farber Rákkutató Intézet immunológusa szerint a sejtek valószínűleg védelmi intézkedésként kerülnek nyugalmi állapotba. A daganat részeként az egyes sejtek védve lehetnek az immunrendszer támadásaitól, de ha egyszer önállóvá válnak, könnyen elpusztíthatók, ha nem tesznek lépéseket, hogy elrejtőzzenek.

Kutatások kimutatták, hogy míg a sejtek alvó állapotban vannak, továbbra is kapcsolatban állnak a mikrokörnyezetükkel, és módosítják magukat, hogy aktívan fenntartsák a nyugalmi állapotot. Például a nyugalmi állapotban lévő sejtek úgy tűnik, hogy megváltoztatják a sejtek túlélésében szerepet játszó gének expressziós mintáit, beleértve a sejtek anyagcseréjének és növekedésének központi szabályozóját, az mTOR útvonalat. A sejtek egyfajta önújrahasznosítást is alkalmaznak, az autofágiát – szó szerint „önfogyasztást” –, amely lehetővé teszi a nyugalmi állapotban lévő sejtek számára, hogy belső erőforrásaikat újrahasznosítsák, és a környezetükből származó kis mennyiségű hozzájárulással is túléljenek.

Úgy tűnik, hogy a sejtek komplex kapcsolatban állnak külső környezetükkel is, beleértve az immunrendszert. Julio Aguirre-Ghiso, a New York-i Montefiore Einstein Rákközpont igazgatója szerint az immunválasz nemcsak a nyugalmi állapot kiváltásában, hanem annak fenntartásában és befejezésében is szerepet játszik. Ő és csapata kimutatta, hogy a tüdőben található makrofágok egy speciális fehérjét termelnek, amely kötődik a szunnyadó emlőrákos sejtekhez, és erősíti a szunnyadást. Más kutatások azt vizsgálják, hogy a szunnyadó sejtek hogyan tudják elkerülni az immunrendszer sejtjeinek, többek között a T-sejtek és a természetes killer sejtek felügyeletét.

Összességében a kutatások arra utalnak, hogy a sejtek leggyakrabban addig maradnak szunnyadó állapotban, amíg az immunrendszer valamilyen módon meg nem zavarodik, és az egyensúly annyira megváltozik, hogy a sejtek biztonságosan felébredjenek. Ezek a változások sérülésekkel vagy betegségekkel járhatnak, és az elmúlt évek kutatásai a sejtkárosodást, valamint a COVID-19 és az influenzafertőzéseket összekapcsolják a szunnyadó állapotból való kilépéssel. Az öregedés, a fibrózis, a krónikus stressz vagy az életmódbeli döntések szintén hozzájárulhatnak az újraéledéshez.

A sejtek számára ez egy szerencsejáték, mondja Shelly Peyton, a massachusettsi Tufts Egyetem biomérnöke. A sejtek folyamatosan próbálnak kilépni a nyugalmi állapotból a legapróbb zavarok után is, csak aztán gyakran csak elpusztuljanak. „De amikor az egyensúly felborul, akkor gyakran látjuk a metasztázis kialakulását” – mondja a szakértő.

Peyton munkája során a fibrózisra, a sérült területen kialakuló rostos kötőszöveti felhalmozódására összpontosít. Ez gyakran társul a rákkal, mert a merevség elősegíti a tumor növekedését és a sejtek közötti jelátvitelt. A csontvelő azonban, ahol a szunnyadó sejtek gyakran tartózkodnak, puha, és Peyton azt vizsgálja, hogy ez a puha környezet lehet-e az egyik tényező, amely erősíti a szunnyadást. Szerinte lehetséges, hogy a csontsűrűség természetes, korral járó csökkenése (csontritkulás) vagy a korábban mellrákban szenvedő nők hormonális változásai fibrózist válthatnak ki, és ez potenciálisan hozzájárulhat a rák újbóli kialakulásához.

Nincs egyetlen megfejtés

2018-tól a szunnyadó sejtek kezelésének kutatását szabályozási szempontból is elősegítette, hogy az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) kibővítette a rákterápiák körét, és azok közé sorolta azokat is, amelyek nemcsak a daganatok méretének csökkentésére, hanem a másodlagos daganatok növekedésének megelőzésére vagy késleltetésére is összpontosítanak. A szunnyadást kutató legtöbb csoport célja, hogy megakadályozza a rák kiújulását azáltal, hogy elpusztítja a szunnyadó sejteket ott, ahol azok kikötnek.

Ghajar például úgy gondolja, hogy a szunnyadó sejtek nem valami kifinomult immunelkerülés miatt maradnak rejtve, hanem azért, mert nem kerül velük elég T-sejt kapcsolatba. Ő és csapata azt vizsgálja, hogy a CAR T-sejtekkel – az ember saját immunsejtjeinek géntechnológiával módosított változatával – végzett kezelés növelheti-e annak valószínűségét, hogy az immunsejtek szunnyadó tumorsejtekkel találkozzanak. Mások a ráksejtek életben maradásához szükséges jelátviteli és anyagcsere-útvonalakat kutatják. Azok a kezelések, amelyek a sejtosztódásra nem támaszkodó mechanizmusok révén az aktív ráksejteket célozzák meg, a szunnyadó tumorsejtek ellen is hatékonyak lehetnek.

Aguirre-Ghiso azokat az útvonalakat célozza meg, amelyek lehetővé teszik a sejtek túlélését ellenséges környezetben, megjegyezve, hogy mind az aktív, mind a szunnyadó sejtek hasonló mechanizmusokra támaszkodnak, hogy olyan helyeken maradjanak fenn, ahol nem lenne szabad. Társalapítója a New York-i HiberCell nevű cégnek, amely kifejlesztett egy molekulát, amely gátolja a PERK enzimet. Ez az enzim szerepet játszik a sejtek azon képességében, hogy stresszes ingerek után visszatérjenek stabil állapotba, amit integrált stresszválasznak neveznek. A PERK-gátló éppen annyira zavarja meg ezt a választ, hogy elpusztítsa a sejteket.

A preklinikai eredmények alapján az FDA gyorsított eljárással engedélyezte a gátlót gyomorrák és más szilárd daganatok kezelésére, és a csoport 2023-ban befejezte az I. fázisú klinikai vizsgálatot is. Bár a kutatás általában a rákos sejtekre összpontosított, Aguirre-Ghiso elmondása szerint a csapat jelenleg a molekula hatékonyságát vizsgálja alvó tumorsejtek ellen állatmodellek tüdőjében és csontvelőjében.

Talán a legnagyobb fejlődés az autofágia blokkolására irányuló erőfeszítésekből származik, amelyek korlátozzák a szunnyadó sejtek önmaguk újrahasznosítására való képességét. „Mivel ezeknek a sejteknek nagyon kevés kell a fennmaradáshoz, még egy kis mennyiség megvonása is elegendő lehet ahhoz, hogy halálos spirálba sodorja őket” – mondja Robin Anderson, az ausztráliai Olivia Newton-John Rákkutató Intézet mellrákkutatója.

Az autofágia megzavarása volt a célja a CLEVER II. fázisú klinikai vizsgálatnak, amelyben Dutton is részt vesz, valamint két másik, DeMichele és Chodosh által felügyelt kutatásnak is ez az alapja. A három klinikai vizsgálat az autofágiát gátló hidroxiklorokin hatékonyságát teszteli önmagában és más terápiákkal kombinálva. Ezek közé tartoznak az mTOR jelátvitelt megzavaró gyógyszerek, a sejtek szaporodását gátló szerek és az immunterápiák, amelyek felfedik a tumorsejteket, hogy azok láthatóvá váljanak az immunrendszer számára.

A CLEVER vizsgálat során mintegy 50 mellrákos beteg kapott hidroxiklorokint, önmagában vagy az mTOR-t megzavaró everolimus gyógyszerrel kombinálva. Azok a résztvevők, akik csak hidroxiklorokint vagy everolimust kaptak, a szunnyadó tumorsejtek számának csökkenését tapasztalták, de a hatás a kombinált terápiát kapó embereknél volt a legerősebb.

DeMichele szerint a cél az ideális gyógyszerkombináció azonosítása, mielőtt a legerősebb kombinációval megkezdenék a kísérletet. De bár teljes gőzzel halad az autofágia gátlásának kutatásában, megjegyzi, hogy a szunnyadó állapotot valószínűleg nem lehet egyetlen megközelítéssel megoldani. A kutatók egyre többet tudnak meg a szunnyadó állapotról, és egyre inkább felismerik annak komplexitását, ezért különböző terápiákat vizsgálnak. „Úgy tűnik, hogy egy nagyobb eszköztár áll majd rendelkezésünkre, amelyből a betegek állapotától függően válogathatunk” – mondja DeMichele.

A SURMOUNT megfigyeléses vizsgálat finanszírozását meghosszabbították, és a hatvanas éveiben járó Dutton is beleegyezett abba, hogy a következő 20 évben megfigyelés alatt álljon. Szerinte részvétele segít a kutatóknak megérteni ezeket a sejteket, és neki is megnyugvást ad: „Fontos számomra, hogy információval rendelkezzek, és ha tudom, mi történik, akkor úgy érzem, hogy mindent megteszek a jó eredmények elérése érdekében.”