Évente több tízezer csecsemő születik olyan rejtélyes betegségekkel, amelyeket annyira ritka genetikai mutációk okoznak, hogy még senki sem próbált meg kezelést kifejleszteni rájuk. Most azonban a kutatók megtalálták a módját annak, hogy a betegek vérsejtjeiből növesztett apró szövetdarabkák segítségével felgyorsítsák a személyre szabott gyógyszerek teszteléséhez szükséges laboratóriumi munkát. A Nature folyóiratban nemrégiben közzétett tanulmányuk szerint ezek a laboratóriumban növesztett „szervecskék” (organoidok) segíthetnek előre jelezni az RNS-alapú genetikai kezelések hatásait.

A vizsgálat vezetőjét, Scott Youngert, a Children’s Mercy Research Institute molekuláris biológusát egy Batten-kór nevű ritka agyi rendellenességben szenvedő kislány, Mila története inspirálta, aki átmenetileg jobban lett, miután a kutatók gyorsan kifejlesztettek egy kifejezetten Mila szokatlan mutációjára szabott kezelést. A gyógyszer egy úgynevezett antiszensz oligonukleotid (ASO) volt, egy olyan RNS-szál, amely a gén hírvivő RNS-ében, a fehérje tervrajzában lévő hiba áthidalásával képes kijavítani a mutációt. Younger célja, hogy személyre szabott ASO-kat fejlesszen az intézetében zajló kezdeményezésben részt vevő betegek számára. Ennek keretében 7 év alatt 30 ezer ritka genetikai betegségben szenvedő gyermek genomját szekvenálnák, hogy azonosítsák a betegséget okozó mutációkat.

A kutatók a legtöbb esetben úgy dolgoznak ki személyre szabott ASO-gyógyszereket, hogy a betegek laborban tenyésztett bőrsejtjein tesztelik azokat. Younger ehelyett vérsejteket akart átalakítani indukált pluripotens őssejtekké (iPS) – olyan éretlen sejtekké, amelyek az adott személy betegségében érintett specifikus sejttípusokká, például agy- vagy izomsejtekké alakíthatók. Laboratóriuma ezeket a sejteket tenné ki aztán a gyógyszerjelölteknek, így a sejtek génkifejeződésének változása vagy más változások alapján jósolná meg, hogy azok mennyire lehetnek hatásosak az adott szövetben.

Az iPS-sejtek létrehozása a beteg sejtjeiből azonban több ezer dollárba kerül, és akár egy évig is eltarthat, ezért Younger és társai egy gyorsabb megoldáson kezdtek dolgozni. Ennek keretében kikísérleteztek egy olyan vegyszerkoktélt, amely a hagyományos verzióval szemben 2–3 hétre rövidíti az átalakítási folyamatot. Ezután pedig további módszerekkel a sejtekből izom-, szív- vagy agyszövet-tömböket alakítottak ki, amelyeken jobban lehet tesztelni a funkcióváltozásokat a kezelés hatására.

Az egyik általuk vizsgált kezelés a Duchenne-féle izomsorvadás (DMD) kezelésére jóváhagyott ASO-gyógyszer volt. Ennél a betegségnél a szervezetből hiányzik a disztrofin nevű fehérje, amely kulcsfontosságú az izmok, köztük a szív működéséhez. Amikor a kutatók a gyógyszerrel a mutációval rendelkező betegből származó szívorganoidokat kezeltek, azok elkezdtek disztrofint termelni, és összehúzódásokat produkáltak a Petri-csészében. Younger csoportja ezután személyre szabott szívorganoidokat készített két testvér számára, akiknek DMD-jét egy másik mutáció okozta, amelyre még nincs jóváhagyott gyógyszer. Az ő mutációjukra szabott ASO hozzáadása hasonlóan összehúzódásra késztette az organoidokat, ami arra utal, hogy ez a kezelés is működhet.

Younger laboratóriumában mostanra már több mint 300 beteg számára hoztak létre iPS-sejteket. A csapat a személyre szabott ASO-k vizsgálatán túlmenően azt is teszteli, hogy a jóváhagyott epilepsziaelleni gyógyszerek képesek-e csillapítani az idegsejtek aktivitását az epilepszia különböző formáiban szenvedő betegek sejtjeiből készült agyi organoidokban. Az eredmények alapján már egy konkrét gyógyszer beadásáról is döntöttek az egyik betegnél, ami aztán eredményesen csökkentette a gyermek rohamainak számát. Az új organoidplatform segítségével az orvosok hamarosan rendelhetnek is teszteket a laboron keresztül kezelési döntéseikhez, mondja Younger.

Jelenleg az új ASO-knak, amelyek ígéretesnek bizonyulnak a betegektől származó sejteken végzett tesztek során, továbbra is drága állatkísérleteken kell átesniük, hogy meggyőzzék a szabályozó hatóságokat arról, hogy biztonságosak. Tim Yu, a Bostoni Gyermekkórház neurológusa, akinek csapata kifejlesztette a személyre szabott ASO-t Mila számára, azonban úgy véli, hogy az új organoidokban nagy potenciálja rejlik ezen a téren is, és a szervecskék idővel csökkentik az ilyen állatkísérletek szükségességét, tovább gyorsítva és egyszerűsítve a folyamatot.