A méhtestrákkal, vagyis a még nyálkahártyájának daganatos elváltozásával diagnosztizált betegeknek igen rosszak a túlélési esélyeik, ha nem diagnosztizálják őket időben. A tumorbetegség hajlamos áttéteket képezni, így számos esetben kiújul, ami agresszív kezelés mellett is jelentősen rontja a betegek esélyeit. Ez azonban Vicky Makker és kollégái reményei szerint rövidesen megváltozhat.
A New York-i onkológus és kollégái idén tavasszal két olyan klinikai vizsgálatot kezdenek meg, amelyek során foszfatidilinozitol-3-kináz (PI3K) gátlóval kezelik a résztvevőket. A kérdéses szer több rákkutatáson is elbukott, az új vizsgálatokban azonban szokatlan módon próbálnak új esélyt adni neki: a gyógyszeres kezelés mellett a betegeket ketogén diétára fogják. Ez szénhidrátokban szegény, hús, sajt, tojás és zöldségek fogyasztását bátorító étrendet jelent.
A kutatók azt remélik, hogy a diéta révén sebezhetőbbé tehetik a tumorokat a gyógyszeres terápiával szemben, amely a sejtek gyarapodásának egyik fontos molekuláris útvonalát blokkolja.
Az új kutatások Lewis Cantley, a Weill Cornell Medicine (WCM) sejtanyagcsere-kutatójának korábbi eredményein alapulnak, aki évtizedekkel ezelőtt azonosította a PI3K-útvonalat, amelyet a kérdéses hatóanyag célba vesz. Az utóbbi évek során pedig Cantley laborjában azt is igazolták, hogy a ketogén diétára fogott egerekben kiemelkedően hatásosak ezek a típusú gyógyszerek.
Cantley persze nem az első, aki felveti, hogy bizonyos típusú étrendek, így a koplalás és egyes tápanyagok bevitelének csökkentése javíthatja a tumorterápiák hatásosságát. Ezt korábban orvosok és amatőr táplálkozási „szakemberek” egyaránt megtették, és jelenleg is egy óriási iparág épül arra, hogyan lehet a táplálkozás megváltoztatása révén megelőzni vagy gyógyíthatóvá tenni bizonyos betegségeket, többek közt a rák különböző formáit – legalábbis állítólag. Ezen módszerek mögött azonban nem nagyon állnak tudományos eredmények, azaz nem a tumorsejtek anyagcseréjének alapos ismeretén alapulnak.
A területen végzett tényleges kutatások ugyanakkor valóban mutatnak olyan ígéretes irányokat, amelyek azzal kecsegtetnek, hogy egyes rákterápiák étrendi támogatással jobban működhetnek. Hogy ezek közül pontosan mi és hogyan alkalmazható, annak kiderítésére egyre több nagyszabású klinikai vizsgálat indul.
Karen Vousden, a londoni Francis Crick Intézet tumorbiológusa egy Cantleyvel közösen alapított cég kutatásai keretében vizsgálja azokat a molekuláris útvonalakat, amelyekre a kalóriabevitel csökkentése vagy egyes tápanyagok megvonása, esetleg más tápanyagok fokozott bevitele hathat, és megváltoztathatja a szóba jövő gyógyszerek működését. A rágcsálókon végzett kísérletek alapján az ilyen gyógyszerrel együttesen alkalmazott diéták egyes esetekben legalább olyan hatásosak, mint a jelenleg ténylegesen alkalmazott, tisztán gyógyszeres gyógymódok.
Korai a reklám
Az ígéretes eredményeket persze az emberi betegekben is reprodukálni kell ahhoz, hogy a speciális diétáknak valóban helye legyen a bizonyítékalapú gyógyászatban. És ha ténylegesen beválik valamelyik módszer, azt sem lesz egyszerű megoldani, hogy ne vesszen el a rengeteg alternatív, klinikai vizsgálatokkal nem megalapozott diétás tanács között. Amiben sokszor a területen tevékenykedő tudományos kutatók sem feltétlenül segítenek.
Sokan ellentmondásosnak tartják például Valter Longo biokémikus ténykedését, akinek koplalási kutatásai óriási népszerűségnek örvendenek, holott egyelőre nem sok tényleges adat áll rendelkezésre azzal kapcsolatban, hogy ezek mennyit segítenek a rák kezelésében.
Longo karrierje elején a kalóriacsökkentést tanulmányozta, kezdetben azt vizsgálva, hogyan nyújtható meg ezáltal számos faj élettartama, illetve hogy az alacsonyabb kalóriaszintű étkezés hogyan csökkenti a rák előfordulását rágcsálókban és majmokban. Mivel azonban a kalóriaszegény táplálkozás tartósan nem sokak számára élhető opció, a kutató egy idő után az időszakos koplalás pozitív hatásaira kezdett koncentrálni.
Két fontos tanulmányában, 2008-ban és 2012-ben kollégáival arról számolt be, hogy a táptalajon növesztett sejtek esetében a koplalás megvédte ezeket a kemoterápis szerek toxikus hatásaitól, míg a tumorsejteket sebezhetőbbé tette a szerekkel szemben. A kutatócsoport azt is igazolta, hogy tumorbeteg egereknél 2–3 napos koplalással leállítható a tumorok növekedése, ami növeli az állatok túlélési esélyeit.
Longo magyarázata minderre az volt, hogy a koplalás lecsökkenti a vércukorszintet, amitől az egészséges sejtek egyfajta „biztonsági módba” lépnek. A tumorsejtek erre nem képesek, így éheznek.
A koplalás nyomán ráadásul egyes hormonok, például az inzulin szintje is csökken, ami köztudottan szerepet játszik a tumorok növekedésében. Mindkét hatás sebezhetőbbé teszi a tumorsejteket a kemoterápiás szerekkel szemben.
Longo csapata azt is megmutatta, hogy már a kalóriabevitel néhány napos csökkentése is hasonlóan jótékony hatással van a hormonokra és más biomarkerekre. A kutató által 2009-ben alapított L-Nutra többek közt „koplalást imitáló” csomagokat árusít: kekszeket, leveseket, teákat és magvakat. A cég ezen felül olyan élelmiszercsomagokat is árusít, amelyek állításuk szerint lassítják az öregedést. Ezek miatt sok kritika éri a céget, hiszen olyan megoldásokból profitálnak, amelyek hatásmechanizmusa nem egészen ismert, és hatásosságuk sem igazolt.
Éhező tumorok
A koplaláshoz hasonló diéták rákgyógyítás szempontjából pozitív hatásait mostanra egy sor állatkísérlet támasztja alá. Longo csapata tavaly arról számolt be, hogy a kalóriabevitel csökkentése egerekben javította a mellrák hormonokkal való kezelésének hatásosságát. Egy másik kutatócsoport pedig a rák immunterápiák és a kalóriaszegény diéták kombinálásával kapcsolatban számolt be ígéretes eredményekről, szintén egerekkel kapcsolatos vizsgálatok nyomán. Longo kutatócsoportja egy kis létszámú preklinikai vizsgálatban azt is megmutatta, hogy a koplalás (és az ahhoz hasonló megoldások) a kemoterápia egyes, igen kellemetlen mellékhatásait is mérsékelhetik, például a hányingert és a fáradékonyságot.
Az első ezt kutató klinikai vizsgálat ugyanakkor kudarcba fulladt, részben azért, mert a résztvevők kifejezetten taszítónak találták a felkínált étrendet. Judith Kroep, a Leideni Orvostudományi Egyetem kutatója kollégáival 131 holland nőt vizsgált, akik a mellrák korai fázisában szenvedtek, és a műtét előtt kemoterápiás kezelést kaptak. A résztvevőket véletlenszerűen sorolták két csoportba: az egyik Longo koplalást imitáló diétáját folytatta, a másik pedig normálisan étkezett az aktuális kemoterápiás kezelés megkezdése előtti négy napban. Az alanyok többségénél ugyanakkor olyan nagy problémának bizonyult a Longo-féle ételek íze és egysíkúsága, hogy nagyon kevesen tartották be a diétát a kemoterápia mind a nyolc kezelése előtt. Ennek eredményeként Kroep és társai nem tudták érdemben összevetni a két csoport biomarkereinek alakulását.
A kutatás ugyanakkor ígéretes részleges eredményeket hozott:
az eredmények azt sugallták, hogy azoknál a nőknél, akik legalább két kemoterápiás kezelés előtt tartották magukat a koplaláshoz, a kemoterápia hatásosabbnak, és az egészséges sejtekre kevésbé toxikusnak bizonyult.
Daganataik hajlamosabbak voltak a zsugorodásra és immunsejtjeiken mérsékeltebb volt a DNS-károsodás, mint a másik csoport tagjainál. Az eredmények ugyanakkor ahhoz kevésnek bizonyultak, hogy valóban igazolják a módszer jótékony hatásait.
Ez a kutatás ráadásul a kritikusok szerint a mérsékelt eredményességhez képest ismételten egy kicsit túl nagy hangsúlyt kapott a közvélemény előtt, ami aggodalmat keltett az onkológusokban, hogy betegeik maguktól, orvosi egyeztetés nélkül koplalni kezdenek.
Ezért egy sor orvosi intézmény, köztük Kroep saját intézete is nyilatkozatot adott ki, amelyben arra kérték a betegeket, hogy ne kezdjenek saját szakállukra diétázni, mivel a módszer működőképessége még nem igazolt, és annak szakszerű alkalmazása sem egyszerű.
A koplalás és a rákterápiák kombinálásának vizsgálata tehát további kutatásokat igényel, amelyek máris a tervezés fázisában vannak. Longo nemrégiben az Egyesült Államokban nyújtott be pályázatot egy 460 résztvevős klinikai vizsgálat terveivel, amely 11 helyszínen vizsgálná a mellrák esetén alkalmazott kemoterápia és a koplaláshoz hasonló diéta kombinált hatásait, immár jóval változatosabb étrenddel.
Ketogén álmok
Arra is utalnak akkor adatok, hogy a kalóriabevitel drasztikus csökkentése helyett a szénhidrátok csökkentése is elegendő lehet a jótékony hatások eléréséhez. A ketogén diéta szintén csökkenti a glükóz és egyes hormonok szintjét a vérben, vagyis nagyon hasonló anyagcsere-állapothoz vezet, mint a koplalás, mondja Joshua Rabinowitz, a Princeton Egyetem biokémikusa. A ketogén diéta ráadásul arra készteti a májat, hogy a zsír egy részét ketontestekké alakítsa, amelyeket a glükózfogyasztó tumorsejtek nagyon nehezen tudnak hasznosítani.
Ezt a diétát hasonló megfontolásokból az 1920-as évek óta használják az epilepszia kezelésére, miután igazolást nyert, hogy a ketogén étrend az agy anyagcseréjét átalakítva csökkenti a rohamok gyakoriságát.
Ami a rákot illeti, állatkísérletekben itt sincs hiány: az utóbbi évtizedben számos vizsgálat sugallta azt, hogy a ketogén étrend fokozza a kemoterápia és a sugárkezelés hatásosságát. Az esettanulmányok és néhány kislétszámú klinikai vizsgálat alapján pedig az sem zárható ki, hogy a diéta javítja a rákbetegek túlélési esélyeit, különösen azokét, akik az agyat érintő glioblasztómától szenvednek.
Cantley azt követően fordult a ketogén diéta felé, hogy a PI3K-útvonalon alapuló rákterápiás kísérletek megfelelő eredmények hiányában a 2010-es években elkezdtek kifulladni. Egyes vérképzőszervi tumorbetegségeknél és a mellráknál működni látszottak az új szerek, és néhány kapott is engedélyt, de a megközelítés a többi ráktípusnál zsákutcának bizonyult annak ellenére, hogy a laborkísérletek rendkívül ígéretesnek mutatták azt.
A hatástalanság okát Cantley abban látta, hogy az ilyen gyógyszerek egyik mellékhatása, hogy megemelik a vércukorszintet. Ezt inzulinnal kezelték az orvosok, ami viszont stimulálja a tumorsejtek PI3K-útvonalát, gyakorlatilag semlegesítve a hatóanyagot. Egy 2018-ban közzétett tanulmányban Cantley és társai aztán arról számoltak be, hogy amikor tumorbeteg egereket ketogén diétára fogtak, a PI3K-gyógyszer képes volt megfékezni a daganatok növekedését.
Makker és társai két klinikai vizsgálata azt fogja megnézni, hogy ez a hatás az emberi betegekben is jelentkezik-e méhtestrák, illetve néhány más olyan rákbetegség esetén, amelyeknél a PI3K-útvonal ígéretes támadási pontnak tűnik. Az egyik vizsgálat során a résztvevők megkapják az étrendre vonatkozó utasításokat, és maguk készítik el az ételeket, míg a másik klinikai vizsgálatban egy Cantley által alapított cég szállítja az ételek javát, amelyeket a résztvevők fogyasztanak.
A Memorial Sloan Kettering és a WCM jelenleg egy megvalósíthatósági vizsgálatot folytat a tervezett kutatásokhoz, ennek keretében 4 héten át előre összekészített ételeket juttatnak 30 méhtestrákos nőnek, akik műtétre várnak. Az eddigi tapasztalatok pozitívak, a résztvevők kifejezetten kedvelik a kínált ételeket, és vérvizsgálatok alapján az inzulin és más biomarkerek mennyisége az egereknél tapasztalthoz hasonlóan csökken a vérükben, mondja Marcus Goncalves, a vizsgálat egyik kutatója.
Amennyiben a ketogén diéta a két nagyobb létszámú vizsgálatban hatásosnak bizonyul, vagyis érdemben javítja a PI3K-gátlók hatásosságát, ez a fajta, speciális étrenddel kombinált gyógyszeres kezelés általános sztenderddé válhat. És nem csak a méhtestrák, hanem más tumortípusok és terápiák esetében is.
A ketogén diétában ugyanis ennek a lehetősége is megvan. Laurence Zitvogel, a franciaországi Gustave Roussy Intézet immunológusa bőr-, vese- és tüdőrákos egereket vizsgált, akiket úgynevezett checkpoint inhibitorral kezelt. Ez az immunterápia egyik formája, amely a T sejteket segíti a tumorsejtek elpusztításában. Állatmodellekben a ketogén diéta javította a T sejtek működését a kutatócsoport januárban publikált tanulmánya szerint. Rabinowitz és társai pedig már el is kezdtek egy 40 fős vizsgálathoz alanyokat toborozni, amely során azt fogják nézni, hogy a ketogén diéta segíti-e a hasnyálmirigy-daganatos betegeknél alkalmazott kemoterápiát.
A kutatók egyúttal figyelmeztetnek, hogy a ketogén diéta visszafelé is elsülhet bizonyos zsírszöveti rákok esetén, így a mellrák és a prosztatarák egyes formáinál. Cantley eredményei szerint a ketogén étrend egyes leukémiás megbetegedéseknél is hátrányos volt, nemhogy gátolta, de fokozta a tumorok növekedését az egerekben. És egy friss vizsgálat úgy találta, hogy a korábban hittel szemben a glioblasztómák is képesek megkerülni a glükózhiányt, és a ketontesteket hasznosítva gyarapodni. Vagyis a ketogén diétánál, ahogy minden más kezelésnél, a biztonságos és hatásos alkalmazás érdekében először fel kell mérni, hogy hogyan és milyen esetekben alkalmazható eredményesen, hangsúlyozzák a szakértők.
Aminosav-rulett
Más kutatók másfajta étrendi változtatásokat tanulmányoznak a rákterápiák szempontjából. Például olyan aminosavak kihagyását az táplálékból, amelyek szükségesek bizonyos anyagcsere-folyamatokhoz. Egy p53 nevű protein például fontos szerepet játszik a DNS-károsodáson átesett sejtek sejthalálának kiváltásában, hogy ezek ne váljanak tumorsejtekké. A protein génje számos ráktípus esetében mutáción esett át, kontrollálatlan osztódást téve lehetővé.
2005-ben azonban egy amerikai laborban meglepő dolgot fedeztek fel: a p53 normál formájában segít túlélni a sejteknek, ha kevés a glükóz, ami azt sugallja, hogy a mutálódott p53-mal rendelkező tumorsejtek sebezhetőbbek lehetnek a glükózhiánnyal szemben. Vousden ennek nyomán azt kezdte vizsgálni, hogy vajon vannak-e más olyan tápanyagok, amelyek hiányát a p53 segít átvészelni, és amelyek kapcsán a mutálódott p53 nem működik olyan jól.
Ennek feltárása érdekében kollégáival szisztematikusan végigpróbálták, mi történik, ha egyesével eltávolítják az aminosavakat a tumorsejtek táptalajából. Arra jöttek rá, hogy számos tumorsejt lassabban növekszik, ha nem jut hozzá a szerin és a glicin nevű amonosavakhoz, és a p53 törlése a genomból fokozta ezt a hatást. A szakértők ezt követően azt is kipróbálták, mi történik, ha megvonják a szerint és a glicint az egerektől. Egyes kutatók szerint ezt eleve haszontalan volt vizsgálni, mivel olyan aminosavakról van szó, amelyeket a szervezet maga is képes előállítani, akkor is, ha ezek a táplálékkal nem kerülnek be, de a kísérlet ennek ellenére nem bizonyult feleslegesnek.
Több tumortípust is sebezhetőnek találtak az aminosavak megvonásával szemben. Mint kiderült, egyes tumorsejtek alig képesek szerint szintetizálni, így ha ezt nem kapják meg kívülről, növekedésük lelassul, javítva a beteg állatok túlélési esélyeit.
A hiányos tumorsejtek ráadásul érzékenyebbé váltak az oxidatív stresszre is, így a kemoterápia és a sugárkezelés is erősebben hatott rájuk. Hasonló jelenséget más aminosavakkal kapcsolatban is megfigyeltek. A metionin korlátozása például állatmodellekben javítja a bélrák és a szarkómák sugárkezelésének és kemoterápiájának hatásosságát. Az aszparagin megvonása pedig az áttétes mellrák terjedését lassította egerekben.
A specifikus aminosavak megvonását nem lesz könnyű megvalósítani. Ehhez a betegeknek meg kell válniuk minden fehérjében gazdag tápláléktól, és speciális összetételű folyadékokkal pótolni a többi aminosavat. A feladat ugyanakkor nem megvalósíthatatlan, a fenilketonuriával születettek ugyanis pontosan ezt teszik: mivel esetükben a fenilalanin neurotoxinként viselkedik, ettől mentes italok formájában fogyasztják a szükséges aminosavakat. Vousden és Cantley cége idén szintén két klinikai vizsgálat keretében kívánja tesztelni a bizonyos aminosavaktól mentes diétákat a rákgyógyításban.
***
Az említett vizsgálatok kapcsán persze nagy kérdés az is, hogy ha beválnak a módszerek, azok mennyire kivitelezhetők, vagyis a betegek mennyire lesznek képesek betartani a diétás előírásokat. A ketogén étrend például sokak számára eleve problémás a magas zsírtartalom miatt. Azoknál pedig, akik nagyon betegek, a kalóriabevitel csökkentése többet árthat, mint használ. Egy több hónapos vagy akár több éves kezeléssorozatnál pedig a legelszántabbak esetében is kéréses, hogy meddig tartható a különleges étrend.
Ezeket szem előtt tartva olyan kutatások is folynak, amelyek a diéták pozitív hatásait gyógyszeres úton váltanák ki. Olyan gyógyszerekről van szó például, amelyek egy-egy aminosav szintézisét gátolják, vagy olyan táplálékok fogyasztásáról, amelyekhez ketontesteket adnak hozzá.
Egy másik probléma lehet, hogy a tumorokban lehetnek olyan sejtek, amelyek ellenállnak a diéták hatásainak. Longo szerint ez például a koplalásnál nem valószínű, mert a módszer egyszerre annyi mindent von meg a tumoroktól, hogy azok minden sejtjét sebezhetővé teszi. Maddocks és társai ugyanakkor megmutatták, hogy egyes mutációk képesek megkerülni a szerinhiányt. Ráadásul az aminosavak bevitelét szabályozó kezeléseknél nagyon alaposan meg kell vizsgálni azt is, hol van a tumor, hiszen egy szerinhiányos terápia például a hasnyálmirigyben, amely tele van az aminosavval, teljesen hatástalan lesz.
A szakértők tehát hangsúlyozzák, hogy az igazoltan hatásos rákdiéták még nagyon sokat kell dolgozni, és ha megvannak az igazoló eredmények, még azt követően is nagy munka lesz ezeket a gyakorlatba úgy átültetni, hogy általánosan alkalmazhatók legyenek. De ha beválnak a speciális étrenddel kombinált kezelések, az a tumorbetegségek gyógyításának új korszakát hozhatja el.
