Az immunrendszer igazi evolúciós remekmű, napi szinten védi a szervezetünket az azt megfertőzni próbáló több ezer különböző vírustól, baktériumtól és egyéb mikrobától. Működő immunrendszer nélkül nem tudnánk túlélni. Az immunrendszer egyik csodája az a képessége, hogy képes azonosítani a kórokozókat és megkülönböztetni őket a test saját sejtjeitől. Holott sokan közülük az álcázás mesterei, és számos hasonlóságot kifejlesztettek az emberi sejtekkel.
Hogyan tudja az immunrendszer nyomon követni, hogy mit kell megtámadnia és mit kell megvédenie? Miért nem támadja az immunrendszer gyakrabban a testünket?
A kutatók sokáig azt hitték, hogy tudják a választ ezekre a kérdésekre: az immunsejtek egy központi immuntolerancia nevű folyamat során érnek meg. A valóság azonban bonyolultabbnak bizonyult, mint hitték. Mary Brunkow, Fred Ramsdell és Shimon Sakaguchi azonosították az immunrendszer „biztonsági őreit”, a szabályozó T-sejteket, ezzel egy új kutatási területet alapozva meg. Felfedezéseik ígéretes orvosi kezelések kifejlesztéséhez is vezettek, amelyeket jelenleg már klinikai vizsgálatokban értékelnek. Ezek reményt adnak, hogy képesek leszünk kezelni vagy gyógyítani az autoimmun betegségeket, hatékonyabb rákkezeléseket biztosítani, és megelőzni a súlyos szövődményeket az őssejt-átültetések után.
Receptorkirakós
De mit is tudtak a kutatók az immunrendszer T-sejtjeiről az 1990-es években, történetünk kezdetén? A segítő T-sejtekről ismerték, hogy folyamatosan őrjáratoznak a testben. Ha behatoló mikrobát fedeznek fel, riasztják a többi immunsejtet, amelyek ezután támadást indítanak. A gyilkos T-sejtek pedig elpusztítják a vírusok vagy más kórokozók által megfertőzött sejteket, de megtámadhatnak tumorsejteket is. Ezeken kívül vannak még más, különböző funkciójú immunsejtek is, de a következők szempontjából a T-sejtek a legfontosabbak.
Minden T-sejt felületén speciális receptorok találhatók, amelyek révén a sejtek megvizsgálhatják a többi sejtet, hogy feltárják, támadás alatt áll-e a szervezet. A T-sejt receptorok azért különlegesek, mert mint a kirakós játék darabjai, mindegyikük más-más formájú. Sok-sok gén alapján épülnek fel, amelyek véletlenszerűen kombinálódnak. Elméletileg ez azt jelenti, hogy a szervezet több mint 1015 különböző T-sejt receptort tud előállítani.
A különböző receptorokkal rendelkező T-sejtek hatalmas száma biztosítja, hogy mindig legyenek olyanok, amelyek képesek felismerni a behatoló mikrobákat, és az új vírusokat is, mint például azt, amely 2019-ben elindította a COVID-19 világjárványt. A szervezet azonban elkerülhetetlenül létrehoz olyan T-sejt receptorokat is, amelyek a szervezet saját sejtjeihez kapcsolódnak. De miért van, hogy T-sejtek a többnyire mégis csak a káros mikrobákra reagálnak, de a saját sejtjeinkre nem?
Az 1980-as években a kutatók rájöttek, hogy amikor a T-sejtek a csecsemőmirigyben érnek, egyfajta tesztnek vetődnek alá, amely kiszűri azokat közülük, amelyek a szervezet saját – endogén – fehérjéit ismerik fel. Ezt a szelekciós folyamatot központi immuntoleranciának nevezték el.
Ezen túlmenően egyes kutatók gyanították egy olyan sejttípus létezését, amelyet szupresszor T-sejteknek neveztek. Úgy vélték, hogy ezek foglalkoznak a csecsemőmirigyben a tesztelésen „átcsúszott” T-sejtekkel. Azonban néhány kutató ebben a területen túlzó következtetéseket vont le kísérleteiből, és amikor kiderült, hogy a vonatkozó bizonyítékok egy része hamis, a többség elutasította az egész hipotézist.
A szabály az szabály
Egyvalaki azonban kitartott: Shimon Sakaguchi, a japán Aichi Rákkutató Intézet munkatársa meg volt győződve róla, hogy az immunrendszernek biztonsági őrökre is szüksége van. A kutatót és kollégáit a korábbi, ellentmondásos kísérletek ihlették meg. Újszülött egerekből műtéti úton eltávolították a csecsemőmirigyet, és igazolták, hogy az immunrendszerük gyengébb lesz. Ha azonban a műtétet az egerek születése után három nappal végezték el, az immunrendszer túlműködésbe lépett, ami számos autoimmun betegség kialakulásához vezetett.
Hogy jobban megértsék a jelenséget, az 1980-as évek elején Sakaguchi genetikailag azonos egerekben kifejlődött T-sejteket izolált, és azokat csecsemőmirigy nélküli egerekbe injektálta. Ez érdekes hatást váltott ki: úgy tűnt, hogy vannak olyan T-sejtek, amelyek megvédik az egereket az autoimmun betegségektől. Ez és más hasonló eredmények meggyőzték Sakaguchit arról, hogy az immunrendszernek rendelkeznie kell valamilyen biztonsági őrrel, amely megnyugtatja a többi T-sejtet és kordában tartja őket. De mi lehet ez?
Amikor a kutatók megkülönböztetik a T-sejteket, ehhez a sejtek felületén található fehérjéket használják. A segítő T-sejtek egy CD4 nevű fehérje segítségével ismerhetők fel, míg a gyilkos T-sejtek a CD8-ról. Azokban a kísérletekben, amelyekben Sakaguchi megvédte az egereket az autoimmun betegségektől, a felületükön CD4 fehérjét tartalmazó sejteket – segítő T-sejteket – használt. Általában ezek a sejtek ébresztik fel az immunrendszert, és indítják be működését, de Sakaguchi kísérletében az immunrendszer visszafogták azt. A kutató arra a következtetésre jutott, hogy különböző típusú T-sejtek léteznek, amelyek CD4 fehérjét hordoznak.
Hipotézisének teszteléséhez Sakaguchinak meg kellett találnia a módját, hogy megkülönböztesse a különböző típusú T-sejteket. Ez több mint egy évtizedet vett igénybe, de 1995-ben egy teljesen új T-sejt osztályt írt le.
Igazolta, hogy ezeken a T-sejteken – amelyek visszafogják az immunrendszert – nemcsak CD4 fehérje, hanem egy CD25 nevű fehérje is található.
Az újonnan azonosított T-sejt osztályt szabályozó T-sejteknek nevezték el. Sok kutató azonban szkeptikusan állt hozzá létezésükhöz, és több bizonyítékot akartak, mielőtt elhitték volna Sakaguchi felfedezését. A kulcsfontosságú információ végül Mary Brunkowtól és Fred Ramsdelltől érkezett. Az ő bekapcsolódásuk a történetbe az 1940-es években egy amerikai laboratóriumban kezdődött, néhány beteges hím egérrel.
Mutáns egerek
A kérdéses laborban a kutatók a radioaktív sugárzás következményeit tanulmányozták a Manhattan-terv részeként. Azok az egerek, amelyek fontos szerepet játszottak az idei Nobel-díjjal kitüntetett kutatásokban, egy evolúciós véletlen eredményei voltak: néhány hím egér pikkelyes és hámló bőrrel, rendkívül megnagyobbodott léppel és nyirokcsomókkal született, és csak néhány hétig élt.
Az egérfajta – amelyet scurfy névre kereszteltek – felkeltette a kutatók figyelmét. A molekuláris genetika még gyerekcipőben járt, de rájöttek, hogy a betegséget okozó mutáció az egerek X kromoszómáján található. Az összes hím egér fele beteg lett, de a nőstények túlélhették ezzel a mutációval, mert két X kromoszómájuk van, amelyek közül az egyik egészséges DNS-sel rendelkezik. A nőstény egerek így viszont továbbadják a mutációt az új generációknak.
Az 1990-es években – amikor a molekuláris eszközök már lényegesen pontosabbak lettek – a kutatók elkezdték vizsgálni, hogy miért betegednek meg annyira a hím egerek. Kiderült, hogy szerveiket T-sejtek támadják meg, amelyek elpusztítják a szöveteket. Valamilyen oknál fogva a mutáció lázadást váltott ki az immunrendszerben.
Brunkow és Ramsdell, a Celltech Chiroscience biotechnológiai vállalat munkatársai is érdeklődni kezdtek a mutáció iránt. A vállalat autoimmun betegségek elleni gyógyszereket fejlesztett, és a szakértők rájöttek, hogy a scurfy egerek fontos nyomokat adhatnak munkájukhoz. Ha meg tudják érteni az egerek betegségének molekuláris mechanizmusát, döntő betekintést nyerhetnek volna az autoimmun betegségek kialakulásába. Ezért úgy döntöttek, hogy megkeresik a scurfy egerek mutáns génjét.
Ma már néhány nap alatt fel lehet térképezni egy egér teljes genomját, és megtalálni a mutált gént. Az 1990-es években ez olyan volt, mint tűt keresni egy hatalmas szénakazalban. Az egerek X kromoszómáját alkotó DNS-szál körülbelül 170 millió bázispárból áll. Ebből a hatalmas mennyiségű DNS-ből megtalálni a mutációt, sok időt, türelmet és a korabeli molekuláris biológiai eszközök kreatív használatát igényelte.
A térképezés kimutatta, hogy a mutációnak valahol az X kromoszóma közepén kell lennie. Brunkownak és Ramsdellnek sikerült a potenciális területet körülbelül 500 ezer nukleotidra szűkíteni. Ezután nekiláttak az X kromoszóma ezen területének részletes térképezésének. Amikor befejezték a munkát, megállapították, hogy a terület 20 potenciális gént tartalmaz. A következő feladat az volt, hogy összehasonlítsák ezeket a géneket egészséges egerekben és scurfy egerekben.
Génről génre haladtak, és a huszadik és egyben utolsó génnél rátalálták a rejtély kulcsára, vagyis megtalálták a
mutációt.
A hibás gén korábban ismeretlen volt, de sok hasonlóságot mutatott a forkhead box avagy FOX géneknek nevezett géncsoporttal. Ezek más gének aktivitását szabályozzák, amelyek befolyásolhatják a sejtek fejlődését. Brunkow és Ramsdell az új gént Foxp3-nak nevezték el.
Új terápiák felé
Munkájuk során a kutatók gyanítani kezdték, hogy egy ritka autoimmun betegség, az IPEX, amely szintén az X kromoszómához kapcsolódik, lehet a scurfy emberi változata. Egy génadatbázisban meg is találták a Foxp3 emberi megfelelőjét, aminek azonosítását később egy globális vizsgálattal sikerült igazolniuk. 2001-ben számoltak be arról, hogy a Foxp3 gén mutációi okozzák mind az IPEX nevű emberi betegséget, mind a scurfy egerek rossz egészségi állapotát.
Ezek a kulcsfontosságú eredmények több laboratóriumban is lázas munkát indítottak el, a kutatók ugyanis rájöttek, hogy a Foxp3 gén fontos lehet a Sakaguchi által felfedezett szabályozó T-sejtek számára is. Két évvel később Sakaguchi – és hamarosan más kutatók is – meggyőzően bizonyították, hogy a Foxp3 gén szabályozza a szabályozó T-sejtek fejlődését.
Ezek a sejtek megakadályozzák, hogy más T-sejtek tévesen megtámadják a szervezet saját szöveteit, ami fontos a perifériás immuntolerancia nevű folyamat szempontjából. A szabályozó T-sejtek biztosítják azt is, hogy immunrendszer megnyugodjon, miután elpusztította a betolakodókat.
Az alapvető ismeretek, amelyeket a kutatók a szabályozó T-sejtek felfedezésével és azok perifériás immuntolerancia szempontjából betöltött fontosságával feltárásával szereztek, potenciális új orvosi kezelések fejlesztését ösztönözték. A daganatok feltérképezése azt mutatja, hogy azok nagy számban vonzzák a szabályozó T-sejteket, amelyek így megvédik őket az immunrendszertől. A kutatók ezért olyan módszereket keresnek, amelyekkel lebonthatják a szabályozó T-sejtekből álló falat, hogy az immunrendszer hozzáférhessen a daganatokhoz.
Az autoimmun betegségek esetében a kutatók pedig még több szabályozó T-sejt képződésének elősegítésén dolgoznak. Kísérleti vizsgálatokban interleukin-2-t adnak a betegeknek, amely elősegíti a szabályozó T-sejtek szaporodását. A kutatók azt is vizsgálják, hogy az interleukin-2 felhasználható-e a szervátültetés utáni kilökődés megelőzésére.
A szakértők egy másik stratégiát is tesztelnek az túlzottan aktív immunrendszer lassítására: izolálják a beteg szabályozó T-sejtjeit, és laboratóriumban szaporítják őket. Ezeket aztán visszajuttatják a betegbe, aki így több szabályozó T-sejttel rendelkezik a szervezetében. Bizonyos esetekben módosítják is a T-sejteket, a felületükre olyan antitesteket helyezve, amelyek címkeként funkcionálnak. Ez lehetővé teszi, hogy ezeket a biztonsági őr sejteket például egy transzplantált májhoz vagy veséhez küldjék, és megvédjék a szervet az immunrendszer támadásától.
Számos további példa is van arra, hogy a kutatók hogyan tesztelik a szabályozó T-sejtek betegségek elleni felhasználásának lehetőségeit. Forradalmi felfedezéseikkel Mary Brunkow, Fred Ramsdell és Shimon Sakaguchi alapvető ismereteket nyújtottak az immunrendszer szabályozásáról és ellenőrzéséről, óriási hasznot hozva az emberiségnek.
