Néhány évvel ezelőtt a szakértők meglepő jelenséget figyeltek meg az Alzheimer-kórban elhunyt emberek agyszövetében: olyan fehérvérsejteket találtak, amelyek az idegen fenyegetésekre reagálva sokasodnak, és az egészséges agyban ritkán fordulnak elő. Nem volt egyértelmű, hogy ezek az úgynevezett CD8+ citotoxikus T-sejtek – amelyek normális esetben a szervezetben a fertőzött sejteket támadják meg – károsító vagy segítő szerepet játszanak-e.
A válasz 2023-ban kezdett kirajzolódni, amikor David Holtzman neurológus és kollégái kimutatták, hogy azokban az egerekben, amelyeket úgy tenyésztettek, hogy túltermeljék a tau-fehérjét – egy mérgező proteint, amely az Alzheimer-kórban és számos más neurodegeneratív betegségben szenvedőknél felhalmozódik az idegsejtekben –, a T-sejtek eltávolítása megakadályozta a szövetvesztést, és megőrizte az egerek kognitív képességeit, még akkor is, ha a tau-fehérje továbbra is felhalmozódott.
Most ugyanez a kutatócsoport azt vizsgálta, mi készteti ezeket a sejteket arra, hogy pusztítást végezzenek az agyban. A Nature Neuroscience folyóiratban megjelent tanulmányukban Holtzman és Hao Hu immunológus– mindketten a Washington Egyetemről – arról számolnak be, hogy egereknél a nyaki nyirokcsomókban található immunsejtek utasítják a T-sejteket, hogy klónozzák magukat, mielőtt bejutnának az agyba. Ennek hiányában az egerek agyában sokkal kevesebb klónozott T-sejt volt jelen, és kevesebb idegsejt-elhalás is jelentkezett náluk.
Az új kutatás a dendritikus sejtek egyik típusára összpontosít, amelyek tulajdonképpen parancsokat adnak a citotoxikus T-sejteknek. Miután felaprították a behatolók fehérjéit, a dendritikus sejtek az antigéneket olyan apró darabokban mutatják be, amelyeket a T-sejtek felismerhetnek. Az ezzel kompatibilis receptorokkal rendelkező T-sejtek ezután aktiválódhatnak, ami arra készteti őket, hogy elkezdjék önmagukat klónozni, megtámadják az antigént hordozó sejteket, és gyulladást okozzanak.
Holtzman és Hu úgy vizsgálták a dendritikus sejtek szerepét, hogy gondoskodtak arról, hogy a tau-fehérjét túltermelő egereik fele genetikailag képtelen legyen ilyen sejteket előállítani. A kutatók ezután mindkét csoport egereit – összesen mintegy 80 állatot – körülbelül 10 hónapos korukig figyelték, amikorra általában agykárosodás és súlyos viselkedési tünetek jelentkeznek náluk, beleértve a fészeképítési nehézségeket is. Bár mindkét csoportban jellemző volt a tau felhalmozódása, a dendritikus sejtek nélküli állatok nagyrészt védve voltak a neurodegeneratív folyamatoktól és a viselkedési problémáktól.
Az eredmény arra utal, hogy a tau-fehérje – amelyről feltételezik, hogy az Alzheimer-kórban és más neurodegeneratív betegségekben elpusztítja az idegsejteket – nem egyedül fejti ki hatását. Holtzman szerint a tau valószínűleg bizonyos mértékű károsodást okoz, de valójában a gyulladás erősíti fel a károsodást. Ez egy fontos szempont, amelyet figyelembe kell venni a jövőbeli terápiák fejlesztése során, teszi hozzá.
Holtzman és Hu azt is kiderítették, hogy a szervezetben hol aktiválódnak a T-sejtek. Egy külön kísérletben a kutatócsoport mesterséges antigént juttatott az egerek agyában található idegsejtekbe, majd az állatok testében kereste az adott antigénre specifikus, szaporodó T-sejteket. A kutatók úgy találták, hogy a megfelelő T-sejtek az egerek nyaki nyirokcsomóiban szaporodtak, ami a dendritikus sejtekkel nem rendelkező egereknél nem fordult elő. Ez arra utalt, hogy az agyból származó antigén ezekbe a nyirokcsomókba jutott, ahol a dendritikus sejtek felvették és bemutatták azt.
Az a felfedezés, hogy ez a folyamat a nyakban, és nem az agyban zajlik, döntő jelentőségű, mondja John Lukens, a Virginiai Egyetem neuroimmunológus kutatója. Ez azért fontos, mert arra utal, hogy az agyban a károsító T-sejtek számának csökkentéséhez nincs szükség olyan gyógyszerre, amely átjut a vér-agy gáton – ami a neurodegeneratív betegségek elleni gyógyszerek fejlesztése során állandó kihívást jelent.
Sőt, már létező gyógyszerek is segíthetnek. A szklerózis multiplex számos terápiája úgy működik, hogy a T-sejteket a nyirokcsomókban célozza meg, távol az agytól és a gerincvelőtől. Elméletileg, mondja Lukens, ezeket a gyógyszereket gyorsan be lehetne vonni a tauopátiák és az Alzheimer-kór kezelésére. A következő lépés az lenne, hogy feltárják azokat a specifikus jelátviteli fehérjéket, amelyek a tau-vezérelt neurodegeneratív betegségekben irányítják a T-sejtek toborzását az agyba.
Egy másik sürgető kérdés, hogy melyik agyi antigén aktiválja a T-sejteket, és Holtzmanék kutatása olyan adatokat tartalmaz, amelyek segítségével mások is feltárhatják ezt. A demenciával foglalkozó kutatók felvetették, hogy a CD8+ T-sejtek talán régi fertőzésekre, a tau-fehérje fragmentumaira vagy valami másra reagálnak. Egy másik lehetőség, hogy ezek az autoreaktív sejtek – és tévesen kötődnek a szervezet saját fehérjéihez az agyban. „Ez az Alzheimer-kórt és a kapcsolódó betegségeket autoimmun komponenssel ruházná fel” – mondja Lukens, ami radikálisan megváltoztathatná ezek megértését és kezelését.
