Húsz éve már, hogy a szakértők szekvenálták és közzétették az emberi genom első durva vázlatát. A genetikai ábécé hárommilliárd betűjének, amely a legtöbb sejtünkben szorosan összecsomagolt formában található, pontos értelmezése a mai napig zajlik, és még nagyon messze van a teljes megértés. A Science című tudományos folyóiratban a napokban megjelent tanulmánysorozat azonban az emberi genom több rejtélyes részével kapcsolatban is alapvető újdonságokkal szolgál. A tanulmányok egy olyan kutatáson alapulnak, amely során 239 nem emberi emlős, köztük narválok, gepárdok és tatuk génállományával hasonlították össze az emberi genomot.
Az elmúlt 100 millió év genomikus evolúciójának nyomon követését a Zoonomia Project keretében végzik a szakértők. Ennek során az emberi DNS több millió olyan szakaszát tárták fel, amely alig változott azóta, hogy cickányszerű őseink ólálkodni kezdtek a dinoszauruszok árnyékában. Ezek az ősi genetikai elemek valószínűleg ma is fontos funkciókat látnak el a szervezetünkben, állítják a projekt kutatói, és az ezeket érintő mutációk számos betegség kockázatának tehetik ki a szervezetünket.
A projekt ereje a hatalmas mennyiségű elemzett adatban rejlik – nemcsak a genomokat szekvenáltak, hanem a DNS több ezer darabján végeztek kísérleteket és orvosi tanulmányokból származó információkat is felhasználtak a szakértők, mondja Alexander Palazzo, a Torontói Egyetem genetikusa, aki nem vett részt a munkában.
Az emlősgenomok azt is lehetővé tették a Zoonomia csapat számára, hogy azonosítsák az emberi DNS radikális mutációkat tartalmazó részeit, vagyis azokat a részeket, amelyek alapvetően eltérnek a többi emlős genomjától.
E genetikai adaptációk némelyike fontos szerepet játszhatott nagy méretű, összetett agyunk evolúciójában.
A fontos eredmények ellenére a kutatók még mindig csak a felszínét kapargatják az adatbázisban rejtő lehetőségeknek. Az óriási adathalmaz más szakértők számára is valóságos kincsesbánya lehet az emberi genom rejtélyeinek további feltárásához.
Fontos kapcsolók
A szakértők már régóta tudják, hogy DNS-ünknek csak egy kis része tartalmaz fehérjekódoló géneket, amelyek alapján olyan létfontosságú fehérjéket állít elő a szervezet, mint a gyomrunkban található emésztőenzimek, a bőrünkben lévő kollagén és a vérünkben lévő hemoglobin. Az emberi genom 20 ezer fehérjekódoló génje mindössze 1,5 százalékát teszi ki a DNS teljes mennyiségének. A maradék 98,5 százalék sokkal titokzatosabb.
A kutatók úgy találták, hogy nem kódoló DNS egyes részei annak irányítását végzik, hogy a szervezet egyes helyein mikor milyen fehérjék készüljenek. A genom egyes részei kapcsolókként működnek, és közvetlenül bekapcsolják a közeli géneket. Megint mások pedig képesek felerősíteni az említett gének aktivitását. És olyanok is vannak, amelyek leállítják a közeli gének működését.
A szakértők alapos kísérletek révén több ezer ilyen kapcsolót fedeztek fel a DNS hosszú szakaszaiban, és amelyek látszólag semmilyen funkciót nem látnak el, ezért sokáig úgynevezett hulladék DNS-nek hitték, aminek nincs funkciója. A genom ugyanakkor több ezer olyan gén mutálódott másolatát is tartalmazza, amelyek jelenlegi tudásunk szerint nem működnek, és sok-sok olyan vírus maradványait is, amelyek őseinket fertőzhették meg.
Az ugyanakkor egyelőre nem lehetséges, hogy minden kapcsolót azonosítsanak az emberi genomban. „Még nem értjük azt a nyelvet, amely ezeknek a működését szabályozza” – mondja Steven Reilly, a Yale orvosi karának genetikusa, a Zoonomia-csapat több mint 100 tagjának egyike. Amikor a Zoonomia kutatói több mint egy évtizeddel ezelőtt belevágtak a munkába, a cél az volt, hogy az evolúció révén próbálják megfejteni ezt a nyelvet. Az volt a koncepció, hogy az évmilliók óta meglévő kapcsolók valószínűleg elengedhetetlenek a mai túlélésünkhöz is.
Minden generációban véletlenszerűen mutációk történnek minden faj DNS-ében. Ha ezek olyan DNS-szakaszt érintenek, amely nem nélkülözhetetlen, akkor nem okoznak kárt, és átöröklődhetnek a következő generációkra. Azok a mutációk viszont, amelyek egy lényeges kapcsolót tesznek tönkre, valószínűleg nem öröklődnek tovább. Ehelyett az emlős halálához vezethetnek, például a szervfejlődéshez nélkülözhetetlen gének kikapcsolása miatt. „Mondjuk nem lesz veséje” – mondta Kerstin Lindblad-Toh, a Broad Intézet és az Uppsalai Egyetem genetikusa, a Zoonomia projekt alapítója.
Lindblad-Toh és kollégái arra jutottak, hogy több mint 200 emlős genomját kell összehasonlítaniuk ahhoz, hogy nyomon követhessék az elmúlt 100 millió év során bekövetkezett fontos mutációkat.
A munka során szorosan együttműködtek számos biológussal, akik fontos szerepet játszottak az emlősök evolúciós fáján szétszórt fajok szövetmintáinak beszerzésében.
A kutatók szekvenálták az egyes genomokat, majd összehasonlították azokat a többi faj szekvenciáival, hogy meghatározzák, hogyan bukkantak fel a különböző mutációk az emlősök egy-egy leszármazási ágában. A munka rengeteg számítógépes adatfeldolgozást igényelt, mondja Katherine Pollard, a Gladstone Intézetek adattudósa, aki rengeteget dolgozott a Zoonomia adatbázisának létrehozásán.
A kutatók úgy találták, hogy az emberi genom egy viszonylag kis részét – 330 millió bázist, azaz körülbelül a DNS 10,7 százalékát – az emlős családfa minden ágában kevés mutáció érintette.
Ami annak a jele, hogy ezek nélkülözhetetlenek lehettek az összes faj, köztük a sajátunk túléléséhez. Génjeink ennek a 10,7 százaléknak csak egy kis részét teszik ki, a többi „állandó” rész a génjeinken kívül található, és valószínűleg olyan elemeket tartalmaz, amelyek be- és kikapcsolják a géneket.
A genom ezen kevéssé változó részeinek mutációi évmilliók óta súlyos gondokat okozhatnak – ezért is nem öröklődnek sikerrel –, és ma is károsak ránk nézve. Az ismert genetikai betegségekhez kapcsolódó mutációk jellemzően olyan bázisokat érintenek meg, amelyek ebbe a körbe tartoznak, vagyis ilyenkor a DNS olyan szakaszai változnak meg, amelyek az elmúlt 100 millió év során alig módosultak, mondják a szakértők.
Ez pedig azért is fontos eredmény, mondja Nicky Whiffin, az Oxfordi Egyetem genetikusa, aki nem vett részt a projektben, mert a klinikai genetikusok mostanáig nagyon nehezen azonosítottak betegséget okozó mutációkat a fehérjekódoló géneken kívül. Vagyis a Zoonomia a genetikusokat a genom eddig ilyen szempontból feltáratlan, egészségügyileg nagyon releváns régióihoz irányíthatja.
Egyedülállóan emberi
Az alapvető biológiai funkciókat meghatározó DNS az elmúlt 100 millió év során feltűnően keveset változott. Ugyanakkor az emlősök ez idő alatt jelentősen eltérő irányokba fejlődtek, és magunk is nagy mértékben eltérünk például a cickányoktól vagy a kék bálnáktól. A Zoonomia projekt lehetővé teszi a kutatók számára, hogy pontosan meghatározzák az emberi genomban található azon mutációkat, amelyek egyedien emberivé tették fajunkat.
Pollard és társai több ezer olyan DNS-szakaszt is azonosítottak, amelyek az eltelt idő alatt más fajokban alig változtak, az emberi genomban viszont jelentősen eltérnek.
Érdekes módon a DNS esetünkben gyorsan változó darabjai közül sok a fejlődő emberi agyban aktív. Az új adatok alapján Pollard csapata úgy gondolja, hogy kezdik érteni, hol és hogyan szakított fajunk 100 millió éves genetikai hagyományokkal. Sok esetben az első lépés egy olyan mutáció volt, amely véletlenül egy extra másolatot eredményezett egy hosszú DNS-szakaszból. Azáltal, hogy a DNS hosszabb lett, a mutáció megváltoztatta a hajtogatás módját.
Mivel a DNS máshogy hajtogatódott, előfordulhatott, hogy egy genetikai kapcsoló, amely egykor egy közeli gént irányított, már tudott kapcsolatba kerülni azzal, és helyette egy másik génnel került kapcsolatba. Időnként maga a kapcsoló is olyan mutációkat szedett össze, amelyek lehetővé tették számára, hogy új szomszédját irányítsa. Pollard kutatásai azt sugallják, hogy ezen „átrendeződések” némelyike hozzájárult ahhoz, hogy az emberi agysejtek hosszabb ideig növekedjenek gyermekkorban, ami döntő lépés volt a nagyobb agy evolúciójában.
Reilly és kollégái más mutációkat is találtak, amelyek szintén segíthettek fajunknak abban, hogy nagyobb kapacitású agyra tegyen szert. Ezen mutációk során törlődtek egyes részek a genomból. A Zoonomia adatbázisát elemezve a szakértők tízezer olyan deléciót találtak, amely csak az emberi genomban jellemző. A legtöbbjük csak néhány bázis hosszúságú, de egyesek közülük így is mélyreható hatással voltak fajunkra.
Az egyik legszembeötlőbb deléció egy kapcsolót változtatott meg, ez a LOXL2 nevű gén közelében található, amely a fejlődő agyban aktív. Őseink mindössze egy DNS-bázist veszítettek el a kapcsolóból, de ez az apró változás elég volt ahhoz, hogy az egykori a kikapcsoló szakaszt bekapcsolóvá változtassa.
Reilly csapatának kísérletei alapján a LOXL2 emberi változata a gyerekekben jelentősen tovább marad aktív, mint például a fiatal majmokban. Az aktív gén olyan állapotban tartja az idegsejteket, hogy azok folyamatosan növekedni tudnak és újabb nyúlványokat növesztenek. Tehát attól, hogy az emberben gyermekkorban hosszabb ideig bekapcsolva marad ez a gén, lehetővé válik, hogy az agyunk gyorsabban és nagyobb mértékben növekedjen, mint a majomagyak.
„Ez alapvetően átformálja az evolúció működésével kapcsolatos elképzeléseinket. A genom elrontása akár új funkciók kialakulásához is vezethet”
– mondja Reilly.
A Zoonomia csapata jelenleg azon dolgozik, hogy további emlősök genomjait is felvegye az összehasonlító adatbázisba. Az egyik résztvevő kutató, Zhiping Weng, a worcesteri UMass Chan komputációs biológusa például további 250 főemlősfaj genomján munkálkodik. Saját Zoonomia-kutatásai azt sugallják utalnak, hogy majomszerű őseink genomjában vírusszerű DNS-darabkák szaporodtak el, új másolatokat illesztve be magukból a DNS-be, és közben átalakították számos kapcsoló működését. A főemlős genomok részletes összehasonlításával Weng tisztább képet szeretne kapni arról, hogy ezek a változások hogyan alakították át a genomunk működését.
