Andrea West először 2021-ben a rádióban hallott egy újfajta migrén elleni gyógyszerről, amely azzal kecsegtetett, hogy véget vethet évtizedek óta tartó fájdalmainak. A műsorban egy kutató a gepantokról beszélt, egy olyan hatóanyagcsoportról, amely kapcsán úgy tűnt, hogy megelőzheti a migrénes rohamokat. West szorosan követte a gyógyszertípussal kapcsolatos híreket, és amikor tavaly megtudta, hogy az atogepant nevű változatot engedélyezték az Egyesült Királyságban, rögtön felkereste orvosát. West 70 éve szenvedett migréntől, de amióta elkezdte szedni az új gyógyszert, egyetlen rohama sem volt. „Ez egy csodálatos szer. Tényleg megváltoztatta az életemet” – mondja.

A migrén kapcsán sokáig az volt a felfogás, hogy egyet jelent a szenvedéssel, amit legfeljebb enyhíteni lehet, de teljesen orvosolni nem. Az ókori Egyiptomban agyagtapaszokkal, a tizenhetedik században a koponyába fúrt lyukakkal próbálták kúrálni a betegséget az orvosok. A huszadik század aztán ezeknél jóval hatékonyabb kezeléseket is hozott, amelyek azonban a világszerte migrénben szenvedő mintegy egymilliárd ember csak egy kis részénél váltak be.

Az utóbbi időszakban azonban több biztató fejlemény is történt a területen. Az elmúlt évtizedek a gepantok és más új kezelések nyomán a migrén új képe kezd kibontakozni, amelyben immár egy nagyon is kezelhető és gyógyítható állapotról van szó, mondja Diana Krause, a Kaliforniai Egyetem neurofarmakológusa. Közben pedig a kutatások is segítenek jobban megérteni ezt a betegséget, irányt mutatva a jövőbeli terápiák fejlesztői számára.

A vizsgálatok kimutatták, hogy a migrén egy jóval több egy fejfájásnál: egy átfogó jelenség, amely az agyból indul ki, és számos súlyos tünetben nyilvánulhat meg, beleértve a fényérzékenységet és az aurát, az agyködöt és a fáradtságot. „Régebben azt gondoltam, hogy minden ilyen korlátozó jel a fájdalom következménye, és csak akkor jelentkezik, amikor a fájdalom súlyossá válik. Ez azonban tévedés, és vannak olyan kezelések, amelyekkel tehetünk a tünetek ellen” – mondja Richard Lipton, a New York-i Albert Einstein Orvostudományi Egyetem neurológusa.

Arne May, a Hamburg-Eppendorfi Egyetemi Orvosi Központ neurológusa szerint a kutatás és a kezelés terén egyaránt új, holisztikusabb megközelítésére van szükség. Szerinte ahhoz, hogy a migrén teljesen megszűnjön, és ne csak a fejfájás tűnjön el, új keretrendszert kell kidolgozni, amelyben az is világossá válik, hogy az agyban hogyan aktiválódik a migrén teljes rendszere.ű

Csodaszerek?

Amikor May az 1990-es években elkezdte kutatni a migrént, a vezető hipotézisek vagy pszichológiai problémaként, vagy érrendszeri fejfájásként, azaz az erek tágulása okozta lüktető fájdalomként tartották számon a betegséget. A pszichológiai vonatkoztatás komoly megbélyegzéssel járt együtt, mondja a kutató: „Senki sem hitt azoknak, akiknek migrénjük volt, úgy gondolták, hogy csak nem akarnak dolgozni. Akkoriban szinte minden páciensemnek pszichológushoz vagy pszichiáterhez kellett fordulnia.” Krause szerint a szakterület még mindig próbálja levetkőzni magáról ezeket a sztereotípiákat. Bár a legtöbb orvos már nem gondolja úgy, hogy a probléma pszichológiai eredetű, az a felfogás, hogy a migrén csak egy különösen erős fejfájás, még most is sokaknál tartja magát.

Sok minden megváltozott az 1990-es években, amikor May és mások elkezdtek agyi képalkotó vizsgálatokat végezni migrénes betegeken. A kutatók először látták, hogy a fejfájásos rohamok során egyes agyi régiók aktiválódnak, ami megmutatta, hogy a migrén több egy érrendszeri problémánál. „Ez volt a legelső alkalom, hogy igazolást nyert, hogy ez egy biológiai betegség” – mondja May.

A premonitoros fázisra tünetek egész sora jellemző, beleértve a hányingert, az egyes ételek utáni sóvárgást, az ájulást, a fáradtságot és az ásítozást. Ezt követi a gyakran napokig tartó migrénes roham fázisa, amely erős fejfájással, valamint egyéb testi és pszichológiai tünetekkel jár. A roham lecsengése utáni posztdróma fázisnak is megvannak a maga tünetei, ezek közé tartozhat a depresszió, az eufória és a fáradtság. Az úgynevezett interiktális fázis a rohamok közötti időszakot jelöli, amely szintén járhat tünetekkel.

A migrénes tünetek típusai, súlyossága és okai betegenként eltérők lehetnek. Dom Horton, egy 53 éves brit szerkesztő például soha nem tapasztal fejfájást, egyéb migrénes tüneteket viszont folyamatosan. „Állandóan szédülök, és tompa az agyam” – mondja, és ezek a tünetek néha olyan súlyosságúra fokozódnak, hogy a házát sem tudja elhagyni. Fiona Gartside, egy 60 éves skót állatorvos a zajra, a fényre és a mozgásra érzékeny, súlyos kimerültséget és olyan erős fejfájást tapasztal, hogy időnként az eszméletét is elveszíti, „ami megkönnyebbülést jelent”, mondja. A migrén egyeseknél teljes vizuális hallucinációkat okoz, egy 12. századi apácáról, Hildegard von Bingenről például azt feltételezik, hogy a ma aurás migrénnek nevezett állapotban szenvedett, és az ennek során látott hallucinációk eredményei fényjátékos festményei.

A tünetek sokfélesége ellenére a migréntől független, „normális” fejfájások kutatása vezetett a legújabb forradalmi migrénterápiákhoz. A gepantokat és a szintén használt monoklonális antitesteket arra tervezték, hogy blokkolják a kalcitonin gén-rokon peptid (CGRP) aktivitását. A CGRP fejfájásban betöltött szerepének felismerése több évtizednyi kutatás eredménye, amely a munkában kulcsszerepet játszó egyik kutató, Peter Goadsby, a londoni King's College neurológusa elmondása szerint igazi terápiás sikertörténet.

A fejfájás akkor kezdődik, amikor az agyhártyában lévő nociceptoroknak nevezett érzékelő idegek érzékennyé válnak, és olyan információkat küldenek az agyba, amelyek fájdalmat váltanak ki. Goadsby munkája kimutatta, hogy a CGRP kulcsfontosságú tényező e nociceptorok érzékenyítésében. A peptidet blokkoló gyógyszerekkel végzett klinikai kísérletek migrénben szenvedőknél hatásosnak bizonyultak a fejfájás enyhítésében, és egyes esetekben a rohamok kialakulásának megelőzésében is. Goadsby elmondása szerint megdöbbentő látni, hogy a betegek szervezete milyen átfogóan reagál a szerekre.

– mondja a szakértő.

A CGRP-blokkolók sikerei nyomán csábító lehet a CGRP-t a migrén kulcstényezőjének tekinteni. Holott egyértelmű, hogy más elemek is szerepet játszanak a betegségben. Ezt erősíti, hogy a CGRP-blokkolók sajnos csak a betegek egy részénél, egyes vizsgálatok szerint nagyjából 20 százalékánál működnek. Ráadásul azoknál, akik jól reagálnak ezekre a gyógyszerekre, a migrén egyes tünetei gyakran továbbra is fennállnak. West esetében például még mindig előfordul a hányinger, annak ellenére, hogy az általa szedett atogepant nevű gyógyszer megszüntette a migrénes rohamokat. És bár az atogepant minimálisra csökkentette Gartside tüneteit is, a migrén még mindig befolyásolja az életét. „Állandóan a megelőzés, a gyógyszeres kezelés, a kiváltó okok elkerülése, a fáradtság és a rohamtól való félelem között őrlődöm” – mondja.

Migrén az agyban

Goadsby szerint a CGRP-blokkolók vegyes eredményei azt mutatják, hogy a migrén biológiai értelmezésében még mindig hatalmas lyukak vannak. „Mindez azt sugallja, hogy a migrénnek vannak más összetevői is, amelyeket fel kell fedezni, és a többi kialakulási útvonalat is fel kell tárni” – mondja. May is úgy véli, hogy a területen radikális váltásra van szükség a hozzáállásban ahhoz, hogy a migrén új mechanizmusait megtalálják.

– mondja. „A legtöbbek megakadnak a CGRP-nél, de a CGRP nem ad választ mindenre.” A fő probléma szerinte az, hogy a kutatók még mindig nem értik teljesen, hogyan néz ki egy migrénes roham az agyban.

Az elmúlt körülbelül hét év vizsgálatai alapján egyre nyilvánvalóbbnak tűnik, hogy a hipotalamusz központi szerepet játszik az állapotban. „Biztosan érinti a limbikus rendszert, amelynek a hipotalamusz a centruma” – mondja May. A limbikus rendszer az érzékszervi információkat feldolgozó és az érzelmeket szabályozó, egymással összekapcsolt agyi struktúrák csoportja. Amikor migrénes betegek agyát több héten keresztül néhány naponta szkennelték, a kutatók kimutatták, hogy a hipotalamusz konnektivitása, vagyis összekapcsoltsága az agy egyes részeivel közvetlenül a migrénes roham kezdete előtt megnő, majd a fejfájás fázisában összeomlik.

Ugyanakkor a kontroll összeomlása a szervezet homeosztatikus egyensúlyát is felborítja, ami megmagyarázza, hogy miért gyakoriak az olyan tünetek, mint a fáradtság, a hányinger, az ásítozás és az egyes ételek utáni sóvárgás, amikor a migrén kialakulóban van, mondja Krause.

Goadsby egyetért azzal, hogy a hipotalamusz fontos szerepet tölt be a folyamatban, de szerinte az egész dolog összetettebb a kontroll elvesztésénél. Feltételezése szerint a roham akkor kezdődik, amikor a „migrénes hálózat” bármelyik része – beleértve a hipotalamuszt, a talamuszt és a limbikus rendszert – túlstimulálódik. A kutatóknak azonban még nem sikerült pontosan meghatározniuk, hogy mely agyi régiók képezik ennek a hálózatnak a részét, illetve azt sem, hogy pontosan milyen sorrendben aktiválódnak ezek a régiók a roham során, mondja Goadsby.

Hajlamok és triggerek

A migrénkutatók manapság beszélnek egy úgynevezett hipotetikus „migrénküszöbről”, amelynél a környezeti vagy élettani kiváltó okok az agyi aktivitást szabályozatlan állapotba billentik. A lehetséges kiváltó okok, más néven triggerek listája igen széles. West migrénje szorosan kapcsolódik bizonyos ételekhez, valamint az éhséghez, a stresszhez és a hormonális változásokhoz. Régebben szörnyű fejfájásai voltak, amikor menstruált, majd a menopauza után ezek háromnapos migrénné alakultak. A migrénes nők több mint felénél minden hónapban jelentkeznek rohamok a menstruáció alatt. A migrén ráadásul háromszor gyakoribb a nőknél, mint a férfiaknál: a reproduktív korban lévő cisznemű nőknél ez a leggyakoribb, a mindennapos tevékenységeket akadályozó probléma, és úgy tűnik, hogy a hormonpótló terápiát kapó transznemű nőknél is hasonlóan elterjedt.

Kutatások kimutatták, hogy egyes hormonok, élelmiszerek és környezeti vegyi anyagok hogyan aktiválhatják a CGRP felszabadulását kiváltó jelátviteli utakat, ami fejfájást okozhat. Más kiváltó okok azonban, amelyekről egyes migrénesek beszámolnak, továbbra is ködösek maradnak. Ilyenek például az időjárás változásai.

Az egyik legfontosabb kérdés, ami jelenleg a kutatókat foglalkoztatja, hogy egyes események miért váltanak ki migrént bizonyos embereknél, míg másoknál nem. Lyn Griffiths, a Queenslandi Műszaki Egyetem genetikusa szerint a válaszok egy része egyértelműen a genetikában rejlik. A migrén becsült öröklődőképessége 35–60%. Számos genetikai variáns felméréséből poligénes kockázati pontszámot lehet létrehozni, egy arra vonatkozó becslést, hogy valakinél mekkora a betegség valószínűsége. Griffiths szerint azonban a poligénes kockázati pontszámok nem elég megbízhatóak ahhoz, hogy az orvosok megjósolhassák, hogy valakinél kialakul-e migrén vagy sem.

Chia-Chun Chiang, a Mayo Klinika neurológusa azt reméli, hogy a mesterséges intelligencia segíthet megtalálni az összefüggéseket a migrénre való biológiai hajlam és a kiváltó események között. A kutató jelenleg MI-algoritmusokat képez a migrénesek nagy mennyiségű adatán, hogy előrejelezhesse az olyan kimeneteleket, mint a migrénes rohamok és a kezelés sikeressége.

Chiang egyike annak a számos kutatónak, akik olyan algoritmusokon dolgoznak, amelyek olyan tényezők és tünetek alapján képesek előrejelezni a migrénes rohamokat, mint az alvászavarok, az időjárás változásai, a fényérzékenység és a hányinger – ezek az adatok mind betegnaplókból és viselhető eszközökről származnak. Chiang arra számít, hogy a következő néhány évben már rendelkezésre állhatnak ilyen szoftverek, amelyek segíthetnek a betegeknek abban, hogy tudják, mikor kell óvintézkedéseket vagy kezeléseket alkalmazni, mert közeleg egy roham. Ami segíthet a megelőzésben, de abban is, hogy a rohamok köré tervezhessék az életüket az érintettek.

Ciklikus betegség

A migrén megértése terén az elmúlt években elért haladás óriási. „Hosszú ideig senki sem vette komolyan a migrént” – mondja Chiang. Lipton szerint ezt súlyosbította, hogy a fejfájásos tünetekre összpontosítottak. A migrénkutatók körében is olyan erős volt az a felfogás, hogy a migrén csak fejfájásból áll, hogy a finanszírozó szervek még a 2000-es években is elutasították azokat a szakértőket, akik más összetevőkkel próbáltak foglalkozni. Ahogy Goadsby mondja, az egyik kolléga, aki az egyik kutatási támogatását bírálta el, egyenesen kijelentette, hogy totális időpocsékolás a migrén korai, premonitoros fázisának tanulmányozása.

A dolgok azonban változóban vannak. Lipton jelenleg is társvezetője egy, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala által finanszírozott vizsgálatnak, amelynek célja a migrén fejfájáson túli klinikai mérésének kidolgozása. A Migraine Clinical Outcome Assessment System (MiCOAS) elnevezésű projekt a migrénben érintett négy területet igyekszik jellemezni: a kognitív funkciókat, a fizikai funkciókat, a szociális és érzelmi funkciókat, valamint a migrén hagyományos tüneteit, a fejfájást, a hányingert és a fényérzékenységet. Lipton szerint a kognitív tünetek mérése különösen fontos lehet a kezelések előnyeinek vagy hiányosságainak felméréséhez. Amikor a legkorábbi CGRP-blokkolók némelyikét, például az erenumabot és a galkanezumabot klinikai vizsgálatokban tesztelték, sikerességüket vagy sikertelenségüket a fejfájás súlyossága, a fényérzékenység és a hányinger alapján ítélték meg, más szempontokat viszont nem nagyon vettek figyelembe.

A kutatások ugyanakkor kezdenek rávilágítani, hogy a kognitív tünetek gyakran a migrénes rohamok között is jelentkeznek. Az interiktális fázist korábban tünetmentesnek tartották, de az agyi képalkotó és EEG-vizsgálatok kimutatták, hogy az agyi aktivitás folyamatosan zavart szenved. May úgy véli, hogy időnként mindenkit érintenek migrénszerű tünetek. „Mindannyiunk agyában ugyanazok a ciklikus rendszerek működnek” – mondja. Vannak, akiknél gyakori a hányinger vagy a fejfájás, de csak néhányuknál jelentkeznek pluszban epizodikus migrénes rohamok. Az epizodikus migrénes emberek közül pedig csak néhánynál alakul ki krónikus migrén, vagyis olyan állapot, amelyet havi 15 vagy több fejfájós nap jellemez.

A CGRP-blokkolókkal való kezelések nyomán 2021 óta Gartside újra egésszé vált. „Hihetetlen volt” – mondja, ami sajnos csak rövid ideig tartott: a mellékhatások miatt 18 hónappal később abba kellett hagynia a kezelést.

A migrénkutatás nagy utat tett meg az elmúlt öt évben, különösen a sokak életminőségét nagyban javítani képes CGRP-blokkolók kifejlesztésével. Sok szakértő azonban megkérdőjelezi, hogy lehetséges-e a migrén összes összetett tünetének kezelése komoly újragondolás nélkül, amely kimozdítaná a területet a fejfájásra és a CGRP-re való fókuszálásból. „Amíg nem értjük meg, honnan ered a migrén, addig a betegség továbbra is uralni fogja a világon érintett egymilliárd ember életét” – mondja May.