Akár a rózsa, a vanília, a cigaretta vagy a benzin szagáról van szó, mindegyik a levegőben terjedő molekulákból áll, amelyek a szaglás során az orrban lévő receptorokhoz kapcsolódnak. Ilyen összekapcsolódások sokasága hozza létre a szagérzetet, ha kellő mennyiségű molekula van egy anyagból a levegőben. A kutatók évtizedek óta próbálják kideríteni, pontosan mi történik ilyenkor, de az emberi szaglóreceptorok egészen mostanáig ellenálltak a működésük részletes vizualizálására irányuló kísérleteknek.

A Nature folyóiratban azonban nemrégiben megjelent egy tanulmány, amelyben egy kutatócsoport közzétette az egyik ilyen receptor háromdimenziós szerkezetét, amint éppen az éppen befogja a „zsákmányát”, vagyis összekapcsolódik egy olyan molekulával, amely többek közt egyes svájci sajtok és a testszag illatában is jelen van. A publikált struktúra a független szakértők szerint is nagyon fontos lépést jelent annak jobb megértése felé, hogyan lesznek a levegőben jelen levő molekulákból az orr és az agy közreműködésével szagérzetek, amelyek például a romlott ételre figyelmeztetnek, gyermekkori emlékeket idéznek fel, segítenek a párkeresésben és más fontos funkciókat látnak el.

A szaglás rejtélye

Az orr által érzékelt kémiai anyagok összetettsége miatt a szaglás titkait különösen nehéznek bizonyul megfejteni. A szakértők úgy vélik, hogy az emberi orr körülbelül 400 különböző típusú szaglóreceptorral rendelkezik, amelyek feladata ennél sokkal több különböző a szaganyag, vagyis könnyen párolgó, illékony anyagok észlelése. Egy nemrégiben publikált anyag szerint az emberi orr által kiszagolható lehetséges vegyületek száma 40 milliárdra vagy még többre tehető.

– mondja Hiroaki Matsunami, a Duke Egyetem szagláskutatója és az új tanulmány egyik szerzője.

Az orrban lévő idegsejtek felszínén található szaglóreceptorok alakja megváltozik, amikor szagmolekula kapcsolódik hozzájuk. Ez a változás arra készteti az idegsejteket, hogy jeleket küldjenek az agy szagokat feldolgozó részeibe. A kutatók régóta dolgoznak azon, hogy részletesen feltárják, pontosan hogyan zajlik a receptor és a szagmolekula közötti kölcsönhatás.

Egy 2021-ben közzétett tanulmány bepillantást engedett abba, hogy mi történik a rovaroknál: A Rockefeller Egyetem kutatói meghatározták a pattanórovarok egyik szaglóreceptorának szerkezetét, valamint az a módot, amely révén a receptor felismeri az eltérő kémiai összetételű molekulákat. Ez a felfedezés azonban nem sokat mondott a szakértőknek az emberi szaglásról, mivel a rovarok szaglóreceptorai alapvetően másképp működnek, mint a sajátjaink.

Az emberi szaglóreceptorok a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (GPCR) hatalmas fehérjecsaládjába tartoznak. Ezek a fehérjék a sejtmembránokban helyezkednek el, és a fénytől a hormonokig rengetegféle inger érzékelésével járulnak hozzá a különböző fiziológiai folyamatokhoz. Az elmúlt két évtizedben a kutatók egyre több GPCR részletes szerkezetét határozták meg, de a szaglóreceptorokét sokáig nem sikerült. Ahhoz, hogy elegendő receptorhoz jussanak ezekhez a vizsgálatokhoz, a kutatóknak tenyésztett sejtekben kellene előállítaniuk őket. A szaglóreceptorok azonban általában nem hajlandók megfelelően „érni”, ha a szaglóneuronokon, azaz természetes élőhelyükön kívül tenyésztik őket.

Tettenérés

A probléma megoldása érdekében Matsunami és Claire de March, Matsunami egyik munkatársa, elkezdték tanulmányozni a szaglóreceptorok genetikai módosításának lehetőségeit, hogy stabilabbá és más sejtekben könnyebben termeszthetővé tegyék őket. Ennek során együtt dolgoztak Aashish Manglikkal, a Kaliforniai Egyetem biokémikusával és Christian Billesbølle-lel, Manglik laboratóriumának vezető kutatójával. Bár ez a próbálkozás szépen haladt előre, a csapat úgy döntött, hogy adnak még egy esélyt a természetes receptorok kinyerésének is. „Arra készültünk, hogy ugyanúgy kudarcot fogunk vallani, mint mindenki más, de akkor is meg kellett próbálnunk” – emlékszik vissza Manglik, hogy mit gondolt annak idején.

Az esélyek javítása érdekében egy olyan szaglóreceptort választottak, amely az orron kívül is megtalálható, többek közt a bélben, a vesében, a prosztatában és más szervekben. Billesbølle aprólékos erőfeszítései révén sikerült elegendő ilyen, azaz OR51E2 receptort összeszedniük a vizsgálathoz. Ezután egy olyan szagmolekulának tették ki a receptort, amelyről tudták, hogy érzékelni képes: egy erjedés során keletkező, rövid szénláncú zsírsavat, propionátot „szagoltattak” vele.

Ahhoz, hogy részletes képeket készítsenek a receptor és a propionát összekapcsolódásáról, arról a folyamatról, amely az érzékelő idegsejt elsülését kiváltja, krio-elektronmikroszkópiát használtak. Ez egy fejlett képalkotó technikát, amely során a gyorsan lefagyasztott fehérjékről készítenek pillanatfelvételeket.

Amikor megnagyobbították ezt a zsebet, a receptor elvesztette érzékenységének nagy részét a propionátra és egy másik kis molekulára is, amely normális esetben szintén aktiválja azt. A módosított receptor a nagyobb méretű szagmolekulákat részesítette előnyben, ami megerősítette, hogy a kérdéses zseb mérete és kémiai összetétele a receptort egy szűk molekulacsoport érzékelésére teszi képessé.

A szerkezeti elemzés során egy apró, rugalmas hurkot is azonosítottak a receptor tetején, amely fedélként záródik a zseb fölé, amint egy szagmolekula belekerül abba. A felfedezés Manglik szerint azt sugallja, hogy ez a rendkívül változatos kis „fedél” fontos szerepet játszhat abban, hogy érzékelni tudjuk a különböző kémiai anyagokat.

Az illatok rejtett logikája

Az OR51E2-nek ugyanakkor más titkai is lehetnek. Bár a tanulmány a propionátot befogadó zsebre összpontosított, a receptor rendelkezhet más kötőhelyekkel más szagok számára, vagy olyan kémiai jelek számára, amelyekkel az orron kívüli szövetekben találkozhat a fehérje, mondják a kutatók.

Emellett a mikroszkópos képek csak egy statikus szerkezetet mutatnak, de ezek a receptorok valójában dinamikusak, mondja Nagarajan Vaidehi, a Beckman Kutatóintézetének komputációs vegyésze, aki szintén részt vett a vizsgálatban. A kutató és csapata számítógépes szimulációkkal tette láthatóvá az OR51E2 valószínűsíthető mozgásait a folyamatok során.

March számára, aki időközben áttelepült a franciaországi Nemzeti Tudományos Kutatási Központba, az OR51E2 feltérképezése hosszú évek spekulációit váltotta valóra. A kutató, aki egész pályafutása során a szaglóreceptorok elméleti modelljein dolgozott, elmondta, hogy az új eredményeknek köszönhetően most először kapott kielégítő választ kérdéseire ezekkel a fehérjékkel kapcsolatban.

Matsunami szerint a többi emberi szaglóreceptor, különösen az OR51E2 receptor közeli rokonai valószínűleg hasonlóan működhetnek. Ő és más kutatók is úgy gondolják, hogy a funkcionális struktúra azonosítása nagyon fontos lépés a szaglásunk működését vezérlő logika megértése felé. De azt is tudják, hogy még hosszú út áll előttük. A kutatóknak egyelőre csak az az emberi szaglóreceptorok mintegy negyedét aktiváló molekulákról vannak sejtéseik, a többiről még ennyit sem tudnak.

Az OR51E2 és más receptorok struktúrájának részletes feltérképezésével azonban végre megnyílhat az út a szaglás biológiai titkainak feltárása felé, mondja Joel Mainland, a Monell Egyetem szaglásneurológusa, aki nem vett részt az új kutatásban. A szaglás idegi kódolásának működésére vonatkozó újabb betekintéssel remélhetőleg mostantól még pontosabb modelleket tudunk majd készíteni arról, hogy milyen szagok kötődnek az adott receptorokhoz, teszi hozzá a szakértő.

Az ugyanakkor, hogy a különböző receptorok hogyan reagálnak a levegőben levő vegyi anyagokra, csak egy eleme a szaglás összetett rendszerének. A szagérzékelés teljes megértéséhez a kutatóknak azt is fel kell tárniuk, hogyan fordítja le az agy a receptorok aktiválódásával kapcsolatban beérkező információkat érzetekké, mondja Matt Wachowiak, a Utahi Egyetem szaglásneurológusa, aki nem vett részt a tanulmányban. A való világban szinte minden, amit orrunkkal érzékelünk, sok-sok molekula keverékét tartalmazza, változatos koncentrációkban, mondja a szakértő.