Ahogy egyes egérfajok megöregednek, az állatok farka merevvé válhat és meggörbülhet. A Washington Egyetem orvosi karának molekuláris biológusa, Shin-Ichiro Imai laboratóriumában vizsgált öreg rágcsálók farka azonban hajlékony és szinte egyenes maradt egy genetikai módosítás nyomán. És úgy tűnt, hogy a módosított egerek más módon is dacoltak az öregedéssel: robusztusabbak voltak a kontrollegereknél, és több időt töltöttek a futókerekükben szaladgálással.
Ráadásul az állatok körülbelül 7%-kal tovább éltek, mint normál társaik, ami 58 plusz napot jelentett
– erről számoltak be Imai és munkatársai a Cell Metabolism című szaklapban megjelent tanulmányukban.
A kutatók által végrehajtott genetikai módosítás egy kulcsfontosságú kommunikációs jelet erősített fel az állatok agya és teste között. A módosításnak köszönhetően a hipotalamuszban, az agy mélyén található élettani irányítóközpontban a neuronok egy bizonyos csoportja aktív maradt, ahogy az állatok öregedtek. Imai kutatócsoportja felfedezte, hogy ezek az idegsejtek a szimpatikus idegrendszeren keresztül jeleket küldenek az állatok zsírraktárainak. A jelekre válaszul a szervezet zsírokat kezdett égetni, és egy NAMPT nevű, nagy távolságra ható jelzőmolekulát termelt, amely megelőzte az öregedéssel összefüggő károsodást a test más részein, beleértve magát a hipotalamuszt is.
A folyamatot kiváltó említett jeleket küldő neuronok az egereknél jellemzően rosszabbul működnek az életkor előrehaladtával, állapította meg Imai csoportja. Így a zsírraktárak nem kapják meg a megfelelő stimulációt, és az állatok felhalmozzák a zsírt, mozgásszegénnyé válnak, és kevesebb NAMPT-t termelnek. Más szóval a kommunikációs zavar nagyban fokozza a fizikai hanyatlást. Ennek ellensúlyozása viszont úgy tűnt, hogy jobb fizikai állapotban tartja az egereket.
Imai és csapata azon kutatók egyre növekvő táborát erősíti, akik azt vizsgálják, hogy a szervek és szövetek – beleértve az agyat, a májat és a látszólag kevésbé „beszédes” szöveteket, például az izmokat és a csontokat – közötti kommunikáció milyen szerepet játszhat az öregedés folyamatában. A szakértők ugyanis egyre biztosabbak benne, hogy a szervek közötti információáramlás romlása áll a korral jelentkező hanyatlás hátterében. Több laboratórium már azt is elkezdte állatokon tesztelni, hogyan lehet a szervek közötti kommunikációs problémákat megoldani. Ha a kedvező eredmények az emberi öregedés kapcsán is beigazolódnak, Imai és mások azt remélik, hogy lelassíthatjuk saját fizikai hanyatlásunkat.
Üzenetek forgataga
Az elmúlt néhány évtizedben a kutatók megállapították, hogy a testben a távolsági jelátvitel túlmutat néhány ismert mirigyen és szerven – pl. hasnyálmirigy, pajzsmirigy, herék és petefészkek –, amelyek olyan ismert hormonokat bocsátanak ki, mint az inzulin és a tesztoszteron. Úgy tűnik, hogy a legtöbb szerv és szövet molekuláris üzenetek sokaságával bombázza egymást.
A zsírszövet például több mint 100 különböző molekulát küld ki, amelyek jelzések lehetnek, az izmok pedig több mint 600-at.
Még a csontokról is kiderül, hogy kommunikálnak az izmok, az agy és más szervek felé. A bővülő jelátviteli hálózatban az idegrendszer sem maradt érintetlen. Amellett, hogy a kutatók rengeteg új molekuláris jelet azonosítottak, átdolgozták az idegrendszer évszázados térképét, amely újonnan felfedezett, váratlan kapcsolatokat is tartalmaz.
A kutatók még csak most kezdik el katalogizálni a szervezet komplex kommunikációs rendszereit. A vér például rendkívül gazdag olyan molekulákban, amelyek szervközi üzenetek lehetnek, a fiziológia egyes aspektusait irányíthatják vagy az öregedést befolyásolhatják. Még olyan anyagok is működhetnek hírvivőként, amelyekről elsőre nem gondolnánk, hogy kommunikációs értékkel bírnak. Például az olyan gázok, mint a nitrogén-oxid, is hatással lehetnek a szervekre. És az sem elegendő, ha vérből kihalásszuk a vélhető jelzőmolekulákat, mondja Ilia Droujinine, a Scripps Research molekuláris biológusa. „Ha egy pillanatfelvételt készítünk a vérről, nem fogjuk tudni, honnan jönnek és hová mennek a fehérjék” – folytatja a kutató.
2021-ben Droujinine és munkatársai kidolgoztak egy technikát a lehetséges szervközi jelek azonosítására. A megközelítés lényege, hogy genetikailag úgy módosítanak egy adott szervet az állaton belül, hogy annak sejtjei egy markerrel, a biotin nevű molekulával egészítsék ki a szekretálásra váró fehérjéket. Amikor a megjelölt fehérjék elhagyják a saját szervüket, és a szervezetben máshová jutnak el, hordozzák az eredetüket jelző molekulát.
A kutatók a módszert ecetmuslicákon tesztelve megállapították, hogy 51 fehérje az állatok izmaiból a fejükbe, 269 pedig a rovarok fő energiatárolójából, a zsírtestből a lábukba jutott.
A csapat 2022-es vizsgálata szerint egerekben is hasonlóan intenzíven vándorolnak a fehérjék a szervek között. Persze nem minden, ezzel a technikával elkapott fehérje üzenet, figyelmeztet Droujinine. De ha egyszer megvan a szervközi jelzések átfogó listája, akkor szisztematikusan lehet haladni és meg lehet vizsgálni, mi változik az öregedés során.
A Baylor orvosi karának molekuláris biológusa, Hongjie Li és munkatársai ecetmuslicákkal dolgozva egy másik technikát alkalmaznak a lista összeállítására. A rovarok testének minden sejtjéből szekvenálják a hírvivő RNS (mRNS) molekulákat. Minden egyes mRNS egy adott fehérje előállításának utasításait hordozza. Az mRNS-fajták elemzésével a kutatók azonosítani tudják a jelzőmolekulákat és receptoraikat, fel tudják térképezni őket az egyes szervekhez, ebből következtetve a lehetséges átviteli útvonalakra. Ha például egy légy izmai egy bizonyos jelzőfehérjét állítanak elő, a zsírszövet pedig az ennek megfelelő receptort, akkor feltételezhető, hogy a két szövet beszélget egymással.
A bioRxivra nemrégiben felkerült Li és csapata egy új tanulmánya, amelyben az agy három kommunikációs partnerét azonosítják a rovarokban. Korábbi tanulmányokban már volt szó kommunikációról az agy, a zsírszövet és a bélrendszer között, de Li csoportja az első, amely igazolta, hogy a rovarok agya és szaporítószerveik között is kommunikáció zajlik. Ez a persze önmagában nem meglepő, elvégre a legtöbb testrészünket többé-kevésbé az agy irányítja, mondja Li. De hogy pontosan milyen módon zajlik a jelátvitel, azt csak mostanában kezdjük megérteni.
Szívügyek
Így aztán egyre világosabb kép rajzolódik ki arról, hogyan kommunikál az agy a távoli szervekkel. A korai anatómusok boncolással térképezték fel az idegrendszert, az egyre jobb mikroszkópok, az egyes neurontípusok megjelölésére szolgáló, korszerű markerek és az állatok testét átlátszóbbá tevő új technikák azonban új áramköröket tárnak fel, és kizárnak régóta létezőnek hitt kapcsolatokat. Például a bizonyítékok arra utaltak, hogy a szimpatikus idegek kapcsolódnak a sárga zsírszövethez, de a kutatók sokáig nem tudták megerősíteni a közvetlen kapcsolatot. 2015-ben aztán Anna Domingos, az Oxford kutatója és munkatársai végre olyan részletességgel tudtak élő egereket vizsgálni, hogy sikerült feltárniuk, ahogy az idegek és a zsírsejtek érintkeznek, és ahogy az idegrostok gyakorlatilag megragadják az egyes zsírsejteket.
Domingos csapata egy üzenetet is azonosított, amely ezekben a kapcsolatokban közvetítődik. A kutatók szimpatikus neuronokat stimuláltak, és úgy találták, hogy a zsírsejtek a lipidek emésztésével reagálnak erre. A kutatók sokáig úgy gondolták, hogy a hormonok serkentik a zsírbontást, de Domingos, Imai és mások eredményei azt mutatják, hogy a szimpatikus idegrendszer a vártnál nagyobb szerepet játszik az alapanyagcserében.
Imai és társai már említett vizsgálataikban megállapították, hogy ahogy az egerek öregednek és a hipotalamusz neuronjai kevésbé aktívak, a szimpatikus idegek visszahúzódnak a sárga zsírszövetből. Ennek következtében a szövet kevesebb idegstimulációt kap, és kevesebb NAMPT-t, a hipotalamuszt és más szöveteket védő molekulát termel, ami a rosszabb működést eredményez. Imai szerint nem világos, hogy mi váltja ki ezt a hanyatlást, de elképzelhető, hogy a hipotalamusz, a sárga zsírszövet vagy mindkettő életkorral jelentkező gyulladásos állapota állhat a háttérben.
Az egerek öregedésével a szív is kulcsfontosságú idegi kapcsolatokat is veszít az aggyal, mutatta ki Stefanie Dimmeler, a frankfurti Goethe Egyetem szív- és érrendszeri biológusa és csapata 2023-ban.
A kutatók fiatal és idős egerek szívét vizsgálták, és felfedezték, hogy a rágcsálók öregedésével eltűntek az idegrostok a bal kamrából, amely a test nagy részébe pumpálja a vért.
De ahelyett, hogy elpusztultak volna, a rostok visszahúzódtak, leváltak a szívizomról. Ez a változás csökkentette a szívfrekvencia-variabilitást, ami a szív idegrendszeri irányításának romlásával járt. A szívfrekvencia variabilitásának csökkenése az embereknél is jelentkezik az életkor előrehaladtával, és úgy tűnik, hogy előre jelezheti a korai halált.
Az idegek visszahúzódásának hátterében a szeneszcens sejtek, vagyis az öregedő, a szövetekben a korral felhalmozódó károsodott sejtek állnak. Amikor a kutatók két gyógyszerrel eltávolították a szeneszcens sejteket a szívből, az idegek újra bekapcsolódtak a szívizomba. Hogy az öregedő embereknél is hasonló idegi veszteséget szenved-e el a szív, arra a kérdésre Dimmeler és kollégái próbálnak választ találni, de ahogy mondják, nem olyan könnyű egészséges emberi szíveket szerezni.
Zavar az éterben
A kutatók laboratóriumi állatokban más eseteket is feltártak, amikor a megváltozott szervközi kommunikáció elősegíti a fizikai hanyatlást vagy felgyorsítja az öregedést. Hua Bai, az Iowa Állami Egyetem genetikusa és munkatársai felfedezték, hogy ahogy az ecetmuslicák öregszenek, a májnak megfelelő szervük több gyulladást elősegítő immunmolekulát, úgynevezett citokint bocsát ki, amely abnormális szívritmust vált ki a rovaroknál. Bai elmondása szerint nem világos, hogy a megváltozott ritmus káros-e a rovarok számára, de az emlősök is termelnek egy ezzel egyenértékű citokint, az IL-6-ot, amelynek szintje az életkor előrehaladtával megugrik. Ez arra utal, hogy hasonló hatás az emberekben is előfordulhat, és hozzájárulhat a szív gyengüléséhez, ahogy öregszünk.
Egy másik laboratóriumi kedvenc, a Caenorhabditis elegans nevű fonálféreg további bizonyítékkal szolgált az öregedés és a szervek közti kommunikáció közti összefüggésre. A mitokondriumok, a sejtek energiatermelő szervecskéi idővel károsodhatnak a reaktív oxigéngyökök, az anyagcsere káros melléktermékei vagy más okok miatt. Ennek következtében a sejtszervecskékben lévő fehérjék rossz formára kezdhetnek összehajtogatódni. Ezek a nem megfelelő alakú fehérjék megzavarhatják a mitokondriumok energiatermelő képességét. Ahogy a hibás fehérjék felhalmozódnak, védekező mechanizmusokat is beindíthatnak, amelyek helyreállítja a fehérjék megfelelő hajtogatódását, és elpusztítják a hibás darabokat.
De a sejtek nem csak a saját szervecskéiket hozhatják rendbe. Figyelmeztető üzeneteket is küldenek, amelyek szétterjednek a szervek között, és a távoli szövetek mitokondriumaiban is kiváltják a hibás fehérjékre adandó választ, állapította meg Andrew Dillin, a Kaliforniai Egyetem molekuláris biológusa.
„Az egyik szervben jelentkező stressz továbbítható egy másik szerv felé, hogy segítsen megvédeni azt”
– mondja Dillin. A válaszreakció megakadályozza, hogy a célszövetekben felhalmozódjanak a hibás fehérjék.
Ez a védőhatás növeli az élettartamot. Tavaly Dillin és munkatársai kimutatták, hogy amikor bizonyos idegrendszeri sejtekben stimulálták hibás fehérjék elleni választ, a reakció az állatok beleiben is jelentkezett. És néhány féreg a normálisnál több mint 20%-kal tovább élt. A bizonyítékok azonban arra is utalnak, hogy ez a mitokondriális válasz néha túl jól működik, ahogy az organizmusok öregszenek, és rombolni kezdi a sejteket.
Az öregedés gyógyszere?
Ha az állatokban feltérképezett szervközi kommunikációs csatornák az embereknél is ilyen jelentősek, akkor új módszereket inspirálhatnak bizonyos betegségek kezelésére, és talán még magát az öregedést is ellensúlyozhatják. Li például az agy és a távoli szövetek közötti kapcsolatokról szóló ecetmuslica-kutatásai alapján új kezeléseket képzel el a neurodegeneráció gyógyítására. A potenciális terápiák gyakran nem képesek áthatolni a vér-agy gáton, csapata munkája azonban azt sugallja, hogy az orvosok ehelyett egy könnyebben hozzáférhető szervet kezelhetnének, amely aztán az ezen a gáton átjutó üzeneteken keresztül továbbítaná az előnyöket az agynak.
A szervezeten keresztüláramló rengeteg szervközi üzenet közül néhány kiemelkedik terápiás szempontból. Ezek egyike az oszteokalcin, a csontok által kibocsátott hormon, amely a szervezet egyik legnagyobb mennyiségben előforduló fehérjéje. A kutatók eredetileg arra számítottak, hogy a molekula erősíti a csontvázat, és hogy a hiánya gyenge csontokhoz vezet. Amikor azonban Gerard Karsenty, a Columbia genetikusa és fiziológusa kollégáival az 1990-es évek közepén genetikailag úgy módosított egereket, hogy azokból hiányzott az oszteokalcin, a csontvázuk továbbra is rendben volt.
A meglepő eredmény nyomán kiderült, hogy a csontok erősítése helyett az oszteokalcin számos anyagcsere-előnyt indukál, többek között arra serkenti a májat, hogy több inzulint szabadítson fel, és mozgás közben az izmokat a glükóz felszívására sarkallja. 2013-ban Karsenty csapata más kutatókat is meglepett azzal, hogy kimutatta, hogy oszteokalcin hiányában az egerek elbuknak egy sztenderd memóriateszten, ami arra utal, hogy a molekula a kogníció szempontjából is kulcsfontosságú.
Számos pozitív hatása miatt az oszteokalcin ellensúlyozhatja az öregedés egyes megnyilvánulásait, mondja Karsenty. A kutató és kollégái most olyan egereket tanulmányoznak, amelyeket genetikailag úgy módosítottak, hogy több ilyen fehérjét termeljenek. A géntechnológia valószínűleg nem kínál gyakorlati öregedésgátló módszert az embereknél, de a kutatók kifejlesztettek egy olyan molekulát is, amely növeli az oszteokalcin szintjét az egerekben. Ha ez biztonságosnak bizonyul az egereknél, és úgy tűnik, javítja az egészségi állapotukat, akkor lehetségessé válhatnak az emberi tesztek is, mondja Karsenty.
Imai úgy gondolja, hogy csoportjának a hipotalamuszra és a NAMPT-re vonatkozó felfedezései új kezelések alapját is képezhetik. A zsírszövetből felszabaduló NAMPT extracelluláris vezikuláknak (EV) nevezett lipidgömbökbe csomagolódik. A kutatók kimutatták, hogy a fiatal egerekből származó, NAMPT-vel töltött EV-k infúziójával az idősebb rágcsálók 10%-kal tovább élnek.
Imai elképzelése szerint az emberektől is lehetne ilyen vezikulákat gyűjteni, és le lehetne fagyasztani. Azok az idősebb betegek, akiknek energialöketre van szükségük, vagy akiknél az öregedést próbálják lassítani, aztán megkaphatnák ezeket infúzió formájában.
Az öregedés elleni küzdelemben a szervek közötti kommunikáció kiaknázásnak más lehetséges stratégiáihoz hasonlóan egyelőre Imai ötlete is csak egy ígéretes koncepció, amely ecetmuslicákkal és egerekkel kapcsolatos kutatásokra épül. A kutatók továbbra is próbálják megfejteni, hogy mit mondanak egymásnak a szervek, és milyen nyomokat rejt ez a beszélgetés a fiatalság és a halandóság tekintetében.
