A két idei Nobel-díjas felfedezései döntő fontosságúak voltak a 2020 elején kezdődött világjárvány elleni hatékony mRNS-vakcinák kifejlesztésében. Úttörő felfedezéseikkel alapvetően megváltoztatták az mRNS és az immunrendszer kölcsönhatásainak megértését, így hozzájárultak ahhoz, hogy a modern idők egyik legnagyobb emberi egészséget fenyegető veszélye idején a vakcinák fejlesztése példátlan ütemben haladjon, olvasható a Svéd Királyi Tudományos Akadémia közleményében.
Vakcinák és gyártási gondok
Az oltások egy adott kórokozóval szembeni immunválasz kialakulását segítik elő, hogy ezáltal a szervezet a későbbi kitettség esetén előnyt szerezzen a betegség elleni küzdelemben. Elölt vagy legyengített vírusokon alapuló vakcinák már régóta rendelkezésre állnak, ilyenek például a gyermekbénulás, a kanyaró és a sárgaláz elleni védőoltások.
Az elmúlt évtizedekben a molekuláris biológia fejlődésének köszönhetően a teljes vírusok helyett adott víruskomponenseken alapuló vakcinákat is kifejlesztettek.
Ezek lényege, hogy a vírus genetikai kódjának részeit, amelyek általában a vírus felszínén található jellemző fehérjéket kódolnak, olyan fehérjék előállítására használják, amelyek a vírus ellen hatásos antitestek képződését serkentik. Ilyen például a hepatitis B vírus és a humán papillomavírus elleni vakcina. Alternatív megoldásként a vírus genetikai kódjának egyes részei áthelyezhetők egy ártalmatlan hordozóvírusba, egy úgynevezett vektorba is. Ezt a módszert alkalmazzák az Ebola-vírus elleni vakcinákban. Amikor a vektorvakcinákat befecskendezik, a kiválasztott vírusfehérjét a sejtjeink kitermelik, serkentve az immunválaszt a célzott vírus ellen.
A teljes vírus-, fehérje- és vektoralapú vakcinák előállításához ugyanakkor óriási méretekben van szükség sejtkultúrákra. Rendkívül erőforrásigényes folyamatról van szó, amely korlátozza a gyors vakcinagyártás lehetőségeit járványok esetén. Ezért a kutatók már régóta próbálkoznak a sejttenyésztéstől függetleníthető vakcinatechnológiák kifejlesztésével, de a kivitelezés nagy kihívásnak bizonyult.
mRNS a kémcsőben
Sejtjeinkben a DNS-ben kódolt genetikai információ hírvivő RNS (mRNS) formájában jut el a fehérjeszintézis helyére, hogy mintául szolgáljon a fehérjék előállításához. Az 1980-as években hatékony módszereket vezettek be az mRNS sejtkultúra nélküli előállítására, ez az úgynevezett in vitro átírás. Ez a lépés számos területen felgyorsította a molekuláris biológiai lehetőségek fejlődését.
Az mRNS-technológiák vakcinázási és terápiás célokra való felhasználásának lehetőségei is hamar felmerültek, de kezdetben ezek a törekvések akadályokba ütköztek. Az in vitro átírt mRNS instabilnak és nehezen célba juttathatónak bizonyult, így ki kellett fejleszteni a kezelését megkönnyítő lipidcsomagolásokat.
Ráadásul az élő szervezetben gyulladásos reakciókat váltottak ki ezek a molekulák, így a klinikai felhasználás iránti kezdeti nagy lelkesedés hamar lelohadt.
Az akadályok azonban nem tántorították el Karikó Katalin magyar biokémikust, aki elhivatottan dolgozott az mRNS terápiás célú felhasználására alkalmas módszerek kidolgozásán. Még az 1990-es évek elején, amikor a Pennsylvaniai Egyetem adjunktusaként is elkötelezett maradt az mRNS terápiás célú megvalósításáról szóló elképzeléseihez, annak ellenére, hogy az évek múlásával egyre komolyabb nehézségekbe ütközött, amikor finanszírozókat kellett keresnie projektje folytatásához.
Az áttörés végül egy új kolléga, Drew Weissman immunológus segítségével jött el. Weissman a dendritikus sejteket kutatta, amelyeknek az immunfelügyeletben és a vakcinák által kiváltott immunválaszok aktiválásában van fontos szerepük. Rövidesen gyümölcsöző együttműködés kezdődött kettejük között, amelynek középpontjában az állt, hogy a különböző RNS-típusok hogyan lépnek kölcsönhatásba az immunrendszerrel.
Módosított bázisok
Karikó és Weissman felfigyeltek arra, hogy a dendritikus sejtek az in vitro átírt mRNS-t idegen anyagként ismerik fel, ami aktiválódásukhoz és gyulladási reakció beindulásához vezet. ami azért volt különösen érdekes, mert az emlőssejtekből származó mRNS nem vált ki ugyanilyen reakciókat. Karikó és Weissman vizsgálódni kezdte, hogy mi az eltérés a különböző forrású mRNS-ekben, és rájöttek, hogy néhány kritikus különbségre.
Az RNS négy bázist tartalmaz (rövidítve A, U, G és C) amelyek megfelelnek a DNS-ben található A, T, G és C bázisoknak, a genetikai kód betűinek. Karikó és Weissman tudta, hogy az emlőssejtekből származó RNS-ben a bázisok gyakran kémiailag módosulnak, míg az in vitro átírt mRNS-ben nem. Arra voltak kíváncsiak, hogy az in vitro átírt RNS-ben lévő módosított bázisok hiánya magyarázhatja-e a nem kívánt gyulladásos reakciót. Ennek vizsgálatára különböző mRNS-változatokat állítottak elő, amelyeken a bázisokat egyedi kémiai módosításokkal látták el, majd ezeket dendritikus sejtekhez juttatták.
Az eredmények látványosak voltak: a gyulladásos reakció csaknem teljesen megszűnt, ha az mRNS-ben bázismódosítások szerepeltek. Ez paradigmaváltást jelentett annak megértésében, hogy a sejtek hogyan ismerik fel az mRNS különböző formáit és hogyan reagálnak rájuk. Karikó és Weissman azonnal megértették, hogy felfedezésüknek mélyreható jelentősége van az mRNS terápiás célú felhasználása szempontjából. Korszakalkotó eredményeiket 2005-ben publikálták, tizenöt évvel a COVID-19 világjárvány előtt.
A két kutató és kollégáik későbbi, 2008-ban és 2010-ben publikált tanulmányaikban arról is beszámoltak, hogy a bázismódosításokkal előállított mRNS alkalmazása révén jelentősen megnövelhető a fehérjetermelés a nem módosított mRNS-hez képest. Ez a hatás egy fehérjetermelést szabályozó enzim csökkent aktiválódásának volt köszönhető.
Azzal a felfedezésükkel, hogy a bázismódosítások egyszerre csökkentették a gyulladásos reakciókat és növelték a fehérjetermelést, Karikó és Weissman elhárították a kritikus akadályokat az mRNS klinikai alkalmazása elől.
Járványos idők
Az mRNS-technológia iránti érdeklődés ekkor kezdett ismét megélénkülni, és 2010-ben már több cég is dolgozott a módszerek kifejlesztésén. A Zika-vírus és a MERS-CoV elleni oltóanyagokkal foglalkoztak (utóbbi szoros rokonságban áll a COVID-19-et okozó a SARS-CoV-2-vel). Ennek az előzetes munkának köszönhetően a COVID-19 világjárvány kirobbanása után rekordgyorsasággal fejlesztették ki az első két védőoltást, amelyek a SARS-CoV-2 felszíni tüskefehérjéjét kódoló bázismódosított mRNS-t tartalmaztak.
A klinikai vizsgálatok során 95%-os védőhatással bizonyított oltóanyagokat már 2020 decemberében engedélyezték, ami egészen példátlan gyorsaságnak számít a vakcinafejlesztésben.
Az mRNS-vakcinák lenyűgöző rugalmasságot és gyorsaságot tesznek lehetővé a fertőző betegségek elleni harcban, az esetlegesen eljövendő járványok idején, és a technológia a jövőben terápiás célú fehérjék bejuttatására és egyes ráktípusok kezelésére is felhasználható lehet a remények szerint.
A SARS-CoV-2 elleni vakcinákból (köztük más módszereken alapuló védőoltásokkal együtt) eddig összesen több mint 13 milliárd adagot adtak be világszerte. Az oltások több millió ember életét mentették meg, és még többeknél előzték meg a súlyos megbetegedést, lehetővé téve az újranyitást és a visszatérést a normális kerékvágásba. Az mRNS bázismódosításaival kapcsolatos alapvető felfedezéseik révén az idei orvosi Nobel-díjasok döntően hozzájárultak korunk egyik legnagyobb egészségügyi válságának megoldásához.
