Egy hírvivő RNS-technológiát (mRNS) alkalmazó gyógyszer a korai eredmények alapján sikeresnek tűnik egy ritka genetikai rendellenesség okozta hiányosság kezelésében. Az eredmények felcsillantják a reményt, hogy a technológia révén – amely először a COVID-19 elleni vakcinákban való áttörő alkalmazásával hívta fel magára a figyelmet – megvalósulhat a régóta várt ígéretet, miszerint közvetlenül a szervezetben lehet terápiás fehérjéket létrehozni.
Ez a klinikai előrelépés, amelyről a Nature című szaklapban számoltak be a kutatók, lendületet ad az mRNS-technológia szélesebb körben való alkalmazásának, a vakcinákon túl is. „Ez az első lépés a helyes irányba” – mondja Karikó Katalin, az mRNS-technológiák Nobel-díjas úttörője, jelenleg a Pennsylvaniai Egyetem munkatársa.
Kihívások persze továbbra is vannak, különösen az mRNS rövid élettartama és az általa okozott mellékhatások nehezíthetik a széles körű használat felé vezető utat.
Metabolikus újratervezés
A massachusettsi Moderna által fejlesztett új terápia az mRNS-technológiát használja a propionsav-hiányos (avagy propionsav-acidémiás) betegek anyagcsere-funkcióinak helyreállítására. Ez a ritka genetikai rendellenesség világszerte körülbelül minden 100 ezer emberből egyet érint, és két gén valamelyikének mutációjából ered. Ezek együttesen egy olyan enzimet kódolnak, amely bizonyos fehérje-összetevők hatékony lebontásához szükséges. Az enzim nélkül a sejtek nem tudnak megfelelően feldolgozni bizonyos tápanyagokat.
Ez mérgező vegyi anyagok felhalmozódásához vezet a vérben és a szövetekben, és károsítja a létfontosságú szerveket, köztük a szívet és az agyat.
A tünetek, mint például a hányás, általában már a születést követő első napokban elkezdődnek. Az állapotot többek közt speciális étrenddel próbálják kordában tartani, jelenleg azonban még nincs olyan kezelés, amely közvetlenül a kiváltó okot venné célba.
A Moderna mRNA-3927 nevű gyógyszere ezt a hiányosságot hivatott pótolni. Két mRNS-szekvenciát tartalmaz, amelyek mindegyike az egyébként hibás enzim kérdéses részeit állítja elő. Ezek az mRNS-ek apró zsírbuborékokba – úgynevezett lipid nanorészecskékbe – vannak csomagolva, hasonlóan a vállalat COVID-19 elleni vakcinájának felépítéséhez.
A mRNS-terápiát lassan, két-három hetente alkalmazott, több órás infúziók beadása révén alkalmazzák. Az egyes kezelések keretében a COVID-19 elleni vakcináknál több százszor nagyobb dózisban adják be az mRNS-t. Miután a szer bejut a véráramba, a lipid nanorészecskék segítenek az mRNS-t a májban lévő sejtekhez irányítani, ahol elkészülnek a működőképes enzimek.
Kompromisszumok és előnyök
Az mRNA-3927 kis létszámú klinikai vizsgálatának első eredményei azt sugallják, hogy az enzimaktivitás helyreállítása előnyös. A 16 résztvevő közül nyolcan a kezelés megkezdése előtti évben életveszélyes epizódokat éltek át károsodott anyagcseréjük következményeként. E nyolc személy esetében a terápia alkalmazása alatt átlagosan 70–80%-kal csökkent annak valószínűsége, hogy újabb ilyen esemény következzen be.
Ez a kis esetszámon alapuló eredmény nem érte el a statisztikai szignifikancia küszöbét, de nagyon biztató lépés, mondja Jerry Vockley, a Pittsburghi Egyetem Orvosi Központjának orvosgenetikusa, aki segített a vizsgálat megtervezésében, de nem vett részt a végrehajtásban.
Kyle Holen, a Moderna terápiafejlesztési vezetője elmondása szerint a vállalat jelenleg további résztvevőket toboroz a vizsgálatba, miközben dolgoznak az mRNA-3927 forgalomba hozatali engedélyezéséhez szükséges lépéseken. A Moderna az életminőséggel kapcsolatos egyéb eredményeket is vizsgál, és ezekben a mutatókban a kezelésben részesülők egy részénél szintén javulást tapasztaltak. A michigani Nassrine Fawaz például arról számolt be, hogy 4 éves kislánya, aki 2,5 éve kapja az mRNA-3927-et, teljesen megváltozott.
Minden egyes infúzió után koncentrált, tele van energiával és készen áll a napra, ami nagyszerű dolog, mondja.
Még van hová fejlődni
Az mRNS-terápiák fejlesztői sokat aggódtak amiatt, hogy a többszöri beadás negatív immunválaszt válthat ki a kezelésekkel szemben. Mivel azonban a kérdéses vizsgálatban résztvevők már hónapok vagy évek óta kapnak rendszeres mRNS-infúziókat, és ezek nem okoztak gondot, ez az aggodalom szinte teljesen eloszlott. „Ez nagyon nagy dolog” – mondja Alex Wesselhoeft, a Mass General Brigham Gén- és Sejtterápiás Intézetének RNS-terápiákkal foglalkozó igazgatója.
Persze vannak kompromisszumok: a legtöbb beteg beszámolt mellékhatásokról a kezelés hatására, amelyek a fertőzésektől a hasnyálmirigy súlyos megduzzadásáig terjedtek. Ahogy azonban a mostani klinikai vizsgálatot végző Andreas Schulze, a kanadai Hospital for Sick Children gyermekkórház anyagcsere-betegségekkel foglalkozó specialistája rámutat, a reakciók közül sok valószínűleg inkább az alapbetegséggel függ össze, nem pedig a kezeléssel.
Mégis, mivel a mellékhatásprofil közel van ahhoz, amit Wesselhoeft a tolerálhatóság felső határának nevez, és a klinikai eredmények csak szerény mértékűek, ő és mások is úgy vélik, hogy további finomításokra lesz szükség ahhoz, hogy az mRNS-technológiák teljes mértékben javító és hosszú távú megoldást nyújthassanak a genetikai betegségek kezelésében.
„Én erősen kétlem, hogy ezekből hosszú távú terápiák lesznek” – mondja Romesh Subramanian, egy massachusettsi biotechnológiai tanácsadó, aki korábbi munkahelyén a Moderna kutatóival együttműködve dolgozott a ritka betegségek elleni mRNS-terápiák kifejlesztésén.
„Szerintem a sokkal ritkább adagolás lesz a megoldás, jobb nanorészecskékkel vagy hatásosabb mRNS-sel”
– magyarázza a szakértő.
Közben a propionsav-acidémiában érintett gyerekek családjai várnak és reménykednek. „Még nem született meg a végső ítélet” – mondja Jill Chertow, az Illinois állambeli Deerfieldben működő nonprofit szervezet, a Propionic Acidemia Foundation alapítója és elnöke. „Csak reménykedni tudunk, jelenleg csak ennyink van.”
