A tumorsejtek meglehetősen hanyagul bánnak a DNS-ükkel, olykor teljes plusz kromoszómákat nyernek osztódásuk során. Egy kutatócsoport nemrégiben megállapította, hogy ez az extra DNS felpörgetheti a sejtek növekedését, és gátolhatja a szervezet egyik legfontosabb rákellenes védekező mechanizmusát. Ez a kromoszóma-felhalmozás ugyanakkor egyes daganatokat érzékennyé tehet bizonyos gyógyszerekre, lehetőséget kínálva a hatékonyabb személyre szabott kezelésekre.

Az új vizsgálat során a kutatók génszerkesztéssel hasonlították össze a plusz kromoszómákkal rendelkező és a plusz kromoszómák nélküli sejteket. A tumorsejtek tele vannak genomiális változásokkal. A leggyakoribb, aneuploidia néven ismert módosulás teljes kromoszómák vagy a kromoszómakarok elvesztésével vagy ezek extra példányainak felhalmozásával jár. A daganatok esetében a sejtek mintegy 90%-a és a vért érintő daganatos megbetegedések esetén 75%-a aneuploid. A szokatlan számú kromoszóma kapcsán megoszlanak a vélemények: lehet, hogy ez elősegítheti a rák kialakulását és növekedését, de az is elképzelhető, hogy az egész jelenség csak a rákos sejtek káoszának eredménye, és se pozitív vagy negatív hatása nincs a betegség alakulására.

Annak megállapítása, hogy a rákos sejtek profitálnak-e az abnormális kromoszómaszámból, nehéznek diónak bizonyult. Ahogy Jason Sheltzer, a Yale rákbiológus mondja, sokáig csak az aneuploidia megállapításáig jutottak a szakértők. Nemrégiben azonban elkezdték alkalmazni a CRISPR/Cas9 genomszerkesztőt, amely lehetővé teszi, hogy meghatározott helyeken kivágjanak a DNS-ből vagy új szekvenciákat illesszenek bele.

Sheltzer és munkatársai a technikát az aneuploidia egyik típusának hatásainak tesztelésére használták, amikor a sejtek az 1. kromoszóma nagyobbik karjának egy extra példányára tesznek szert. Ez a legnagyobb kromoszómánk, és körülbelül 2000 gént hordoz, ami a teljes génkészletünk csaknem 10%-át teszi ki. A tumorminták adatai azt mutatták, hogy ennek a karnak a duplikációja az egyik első genomszintű rendellenesség, amely az emlőrák és a melanoma sejtjeiben megjelenik, ami azt sugallja, hogy fontos szerepe lehet a betegségek alakulásában.

A szakértők törölték a felesleges kart az aneuploid petefészekrák, a gyomorrák és a melanoma sejtvonalaiból, majd megfigyelték, hogy a módosított sejtek milyen gyorsan növekednek a tenyészetekben. Az aneuploid állapotban maradt sejtekhez képest a hatástalanított sejtek kifejezetten lomhák voltak, sokkal lassabban osztódtak, állítják a kutatók most megjelent tanulmányukban.

A szakértők ezután a CRISPR-módosított sejteket, valamint az 1-es kromoszóma karjának plusz példányát megőrző sejteket egerekbe injektálták. Körülbelül 4 hét elteltével az aneuploid sejteket tartalmazó daganatok 25-ször nagyobbra nőttek, mint a módosított sejteket tartalmazók. Mi több: a plusz kromoszómakar alapvetően szükségesnek látszott a tumorok kialakulásához. Az extra kromoszómakar nélküli „tumorsejtek” ugyanis egyáltalán nem okoztak daganatot, amikor egerekbe injektálták őket.

A kutatócsoport következő lépése az volt, hogy megvizsgálja, hogyan profitálnak a tumorsejtek a kromoszómakar extra példányából. Bár ezen a karon több mint 1000 gén található, egy olyan gént azonosítottak, amely a jelek szerint előnyöket biztosít. Az MDM4 néven ismert gén gátolja a p53, egy erős tumorellenes fehérje hatását, amely lehetővé teszi a sejtek számára a DNS károsodásainak javítását.

A kutatók ismét a CRISPR segítségével kimutatták, hogy az aneuploidia más típusai is előnyösek lehetnek a tumorsejtek számára. A 7-es vagy 8-as kromoszóma extra karjaival rendelkező tumorsejtek is komoly növekedési lökést kapnak. Az 1. kromoszóma aneuploidiája ugyanakkor ezekhez képest jelentősen nagyobb előnyt biztosított. Annyira, hogy a szakértők szerint számos tumorsejt egész egyszerűen nem tud működni ezen változás nélkül, amely szükséges a gyors gyarapodásukhoz.

Ez az aneuploidiafüggőség azonban sebezhetőséget is okozhat. Az 1-es kromoszóma kérdéses karja egy olyan gént is hordoz, amelynek fehérjéje képes aktiválni bizonyos gyógyszereket. Az aneuploid sejtekben a gén három példánya található meg, így ezekre még hatásosabbak lehetnek a kérdéses hatóanyagok. Ezt a szakértők kísérletekkel is igazolták, két vizsgált gyógyszer is hatásosabbnak bizonyult az aneuploid sejtek ellen, mint a normál kromoszómaszámú sejtekkel szemben. Az egyik gyógyszer jelenleg a klinikai kutatási fázisban van, és a kutatók szerint különösen hatásosnak bizonyulhat azoknál a betegeknél, akiknek a daganatában az 1-es kromoszóma kérdéses aneuploidiája áll fenn.

A vizsgált aneuploidia ugyanakkor csak egy a tumorsejtekben előforduló genomikai zavarok közül. A tumorsejtek gyakran egész kromoszómakészleteket nyernek, ami alapvetően más helyzetet teremt a vizsgált esethez képest. A mostani vizsgálatot végző kutatócsoport ugyanakkor meg van győződve arról, hogy érdemes egyesével is kutatni, hogy a különböző aneuploid változások milyen előnyökkel és hátrányokkal járhatnak a tumorsejtek számára.