Az epigenetikus terápiák új reményt kínálhatnak a krónikus hepatitis B gyógyítására – ez egy elhúzódó májfertőzés, amelyet a hepatitis B vírus (HBV) okoz, és világszerte több mint 250 millió embert érint. A jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek gyakran nem képesek teljesen eltávolítani a vírust a szervezetből.

A génszerkesztő terápiákat – amelyek vágásokat ejtenek a DNS-szálakon – már vizsgálták alternatívaként, de a hepatitis B esetében ezek növelhetik a rák kockázatát. A kutatók ezért inkább az epigenetikus szerkesztés felé fordultak, amely a DNS-hez kapcsolódó markereket módosítja, hogy megváltoztassa a gének be- és kikapcsolódásának módját.

A Bostonban működő nChroma Bio cégnél, valamint milánói intézetekben dolgozó kutatók nemrégiben kémiai markereket helyeztek el a HBV-genomon, hogy leállítsák annak génaktivitását és megakadályozzák a vírusrészecskék termelődését. Emberi májsejteken és egereken végzett kísérletek során ígéretes eredményeket értek el, és a terápia a majmokon végzett tesztelés során csak minimális és átmeneti mellékhatásokat okozott. A vizsgálat eredményeit a Nature Biomedical Engineering folyóiratban tették közzé.

Ami érdekes, hogy egyetlen injekcióval is meglepően jó hatást sikerült elérni. A preklinikai eredmények alátámasztották a megközelítés klinikai potenciálját, mondja a tanulmány társszerzője, Angelo Lombardo, a milánói San Raffaele Telethon Génterápiás Intézet molekuláris biológusa. Az nChroma Bio már korábban elkezdett egy klinikai vizsgálatot a kezelés tesztelésére Hongkongban és Új-Zélandon. Az első résztvevő januárban kapta meg a terápiát intravénás infúzió formájában. Az embereken végzett vizsgálat hatalmas lépés és sok-sok év munkájának eredménye, teszi hozzá Lombardo, aki az nChroma Bio társalapítója is.

A HBV-fertőzések élethosszig tartó kihívássá válhatnak, mivel a vírusnak vannak módszerei arra, hogy a szervezetben maradjon, és rávegye az immunrendszert, hogy ne harcoljon ellene. Az egyik ilyen módszer olyan szabadon mozgó minikromoszómák létrehozása, amelyek nagyon hosszú ideig elrejtőzhetnek a májsejtekben. Ezek a vírus-DNS-szálak a vírus genomikus archívumai, amelyek segítenek a vírusnak szaporodni, amikor a betegek abbahagyják az HBV-elleni gyógyszerek szedését, ami így súlyos visszaeséshez vezet, magyarázza Fabien Zoulim, Lyoni Egyetem virológus és klinikai hepatológus kutatója.

A legalább 10 éve HBV-kezelés alatt állók kevesebb mint 10%-a képes ténylegesen abbahagyni a napi gyógyszeres kezelést, teszi hozzá a szakértő. A HBV a genomjának darabjait be is szőheti a gazdaszervezet DNS-ébe, és olyan fehérjéket termeltethet, amelyek megváltoztatják a vírus elleni immunválaszt. A vírus-DNS beépülése molekuláris változásokat okoz a májsejtekben, amelyek rákhoz vezethetnek, mondja Zoulim.

A nChroma terápiája – amely a CRMA-1001 nevet viseli – a CRISPR Cas9 enzim egy olyan változatát tartalmazza, amelyből hiányzik a normális enzimatikus vágási funkció. Emellett olyan RNS-szálakat tartalmaz, amelyek az enzimet a HBV-genomban található specifikus célponthoz vezetik. A lipid-nanorészecskékbe csomagolt terápia kettős feladatot lát el: metilcsoportokkal jelölve elnémítja mind a szabadon keringő, mind a genomba integrált HBV-DNS-darabokat.

Egy olyan HBV-egérmodellben, amelyben az állatok mindkét típusú HBV-DNS-t hordozták, a CRMA-1001 egyszeri injekciója csökkentette a vírus-DNS szintjét, valamint a vírus aktivitását jelző HBV-fehérjék szintjét is. Az egy vagy három injekciót kapott 60 állat közül 25-nél ezek a szintek 6 hónap elteltével már nem voltak kimutathatók.

A kutatók közönséges makákókon is tesztelték a CRMA-1001 fokozatosan emelt adagjának havi háromszori infúzióját, és megállapították, hogy a vérben a májenzimek szintje megemelkedett, miután az állatok a legmagasabb adagot kapták, de aztán 4 héten belül visszatért a normális szintre. A kutatócsoport nem észlelt semmilyen káros mellékhatást.

Az nChroma, amely a kísérletet az Egyesült Királyságra és Franciaországra is tervei kiterjeszteni, nem az egyetlen cég, amely epigenetikus terápiákat fejleszt a krónikus hepatitis B kezelésére. Májusban a washingtoni Tune Therapeutics közzétette folyamatban lévő, korai fázisú klinikai vizsgálatának előzetes eredményeit, amelyben epigenetikus gátlójának különböző adagjait tesztelték. A cég beszámolója szerint a gátlás akár 17 hónapig is fennmaradt.

Mindkét klinikai vizsgálatnál még igazolni kell, hogy a terápiák képesek-e teljes mértékben felszámolni a vírusfertőzést és funkcionális gyógyulást elérni, hangsúlyozzák a szakértők. És ezzel együtt is valószínű, hogy a terápiák nem jelentenek majd teljes gyógyulást, de fontos elemei lehetnek egy tényleg hatásos komplex kezelésnek. Mert még ha a sejtek 99,9%-át is el is érik, a maradék mennyiség új vírussal fertőzheti meg a máj többi részét.

A klinikai vizsgálatoknak azt is meg kell állapítaniuk, vannak-e mellékhatásai az új kezeléseknek. Emellett meg kell erősíteniük, hogy fennáll-e a célponton kívüli epigenetikai módosítás kockázata. Ehhez pedig sok éven át kell majd nyomon követniük ezeket a betegeket.