Az amerikai FDA jóváhagyta a világ első, CRISPR génszerkesztési technológián alapuló terápiáját, amely a sarlósejtes vérszegénység úttörő kezelésének ígérkezik, potenciális gyógymódot kínálva, a krónikus és a várható élettartamot megrövidítő vérbetegséggel születettek számára. A Casgevy nevű új készítményt a Vertex Pharmaceuticals és a CRISPR Therapeutics fejlesztette és gyártja, engedélyezése pedig igazi tudományos diadal a technológia számára, amellyel hatékonyan és pontosan lehet DNS-mutációkat javítani. Az engedélyezések világszerte való megkezdésével sokak szerint a genetikai betegségek kezelésének új korszaka kezdődhet meg.
Az elvégzett klinikai vizsgálatok során a Casgevy megszüntette a sarlósejtek okozta visszatérő, az életet megnehezítő fájdalmat, amely az Egyesült Államokban mintegy 100 ezer, túlnyomórészt fekete bőrű embert érint. A terápiát, amelynek tudományos neve exa-cel, potenciális gyógymódként írják le, mivel a CRISPR által lehetővé váló genetikai javítás elvileg egy életen át kitart – bár ennek megerősítéshez még tartósabb nyomon követésre lesz szükség.
Az FDA döntése három héttel azután született meg, hogy az Egyesült Királyságban elsőként engedélyezték a terápiát. Az Európai Unióban az engedélyezési döntés jövőre várható. Az FDA pedig várhatóan március 30-ig dönt az exa-cel alkalmazásáról egy másik örökletes vérbetegség, a béta-talasszémia kezelése kapcsán is. Az FDA pénteken egy másik sarlósejtes anémiát célzó kezelést is jóváhagyott, a Bluebird Bio Lyfgenia nevű génterápiáját. A betegek mostantól két olyan élvonalbeli terápia közül választhatnak, amelyek potenciálisan meggyógyíthatják őket.
„Ünnepelünk” – mondja Lewis Hsu, az Amerikai Sarlósejtes Betegséggel Élők Szövetségének főorvosa és az Illinois-i Egyetem sarlósejtes gyermekprogramjának igazgatója.
„Nagyjából a sarlósejtes anémia genetikai betegségként való első leírása óta, vagyis mintegy 70 éve várunk egy ilyen fordulatra.”
Emmanuelle Charpentier és Jennifer Doudna alig több mint egy évtizeddel ezelőtt publikálták az első tanulmányukat a CRISPR génszerkesztési módszerrel kapcsolatban, és a kutatásaikért 2020-ban Nobel-díjat kaptak. A Casgevy jóváhagyására reflektálva Charpentier elmondta, hogy nagyon izgatott és örül annak, amit ez a betegek és családjaik számára jelent. „Ez a mérföldkő mindenképpen megerősíti az alapkutatás fontosságát a mikrobiológia területén” – folytatja Charpentier, aki egyben a CRISPR Therapeutics társalapítója is. „Lenyűgöző, hogy milyen gyorsan fejlődnek a CRISPR-kutatások és -alkalmazások, és hogy eljutottunk ehhez a történelmi pillanathoz.”
A gyógyulás ára
A biotechnológia korszakának kezdetei az 1980-as évekre nyúlnak vissza: ekkor kezdtek genetikailag módosított állati sejtek révén fehérjealapú gyógyszereket létrehozni. Az első CRISPR-terápia megjelenésével most új korszak kezdődhet, amely során számos örökletes betegség válhat gyógyíthatóvá a remények szerint.
A fejlesztések erényei ellenére azonban továbbra is kérdés, hogy a Casgevy, valamint a Lyfgenia valóban széles körben alkalmazott kezeléssé válhat-e a sarlósejtes betegek számára. A terápiák egyelőre rendkívül költségesek:
a Vertex a Casgevy árát 2,2 millió dollárban határozta meg, a Bluebird Lyfgenia kezelése pedig 3,1 millió dollárba kerül. A Bluebird tavaly jóváhagyott, talasszémiára irányuló génterápiájának listaára 2,8 millió dollár.
A kezeléseket ráadásul nem könnyű alkalmazni sem. A betegeknek heteket, olykor hónapokat kell kórházban tölteniük a terápia előtt és után. Az előkészítő lépések némelyike pedig súlyos mellékhatásokat okozhat, beleértve a súlyos fertőzéseket, hányingert, fájdalmas szájfájást és meddőséget.
David Williams, a bostoni gyermekkórház hematológiai-onkológiai osztályának vezetője, a sarlósejtes betegség kezelésének szakértője szerint ennek ellenére a betegek egy részénél nem lesz kérdés, hogy érdemes-e alkalmazni a terápiát. Elsősorban azokról van szó, akiknek súlyosabb a betegségük és gyakoriak a fájdalom epizódok, amelyek kórházi kezelést és opioidokat igényelnek. De az úton lesznek akadályok, mind ami a kezelés előkészítését és kivitelezését illeti, mind a finanszírozást és a hozzáférés biztosítását illetően, véli a szakértő.
Génszerkesztés felsőfokon
A sarlósejtes vérszegénységet az oxigénszállító hemoglobin, a vörösvértestek fehérjéjének szintetizálásáért felelős gén mutációja okozza. A mutáció hatására a vörösvértestek alakja torzul, mikroszkóp alatt úgy néznek ki, mint egy félhold vagy sarló, innen kapta a nevét a betegség. Amikor a sarlós vörösvértestek viszont hajlamosak összetapadni, eltömítik az ereket, megfosztják a szöveteket az oxigéntől, és súlyos fájdalmakat okoznak. A komolyabb krízisek kórházi kezelést igényelnek, szervi károsodást, sztrókot és korai halállal járó rohamokat válthatnak ki.
A sarlósejtes betegeket kezelő orvosoknak ma már számos olyan gyógyszer rendelkezésükre áll, amelyek csökkentik a fájdalomkrízisek gyakoriságát, növelik a hemoglobinszintet vagy enyhítik a tüneteket, de egyik sem célozza meg a betegség mögöttes genetikai okát. Az őssejt-transzplantáció gyógyító hatású lehet, de az eljáráshoz a betegeknek megfelelő immunsejtekkel rendelkező donorra van szükségük, ami ritkán áll rendelkezésre.
És pontosan erre a problémára kínál megoldást a Casgevy.
A terápia során a páciens saját vérének őssejtjeit úgy szerkesztik, hogy nagy mennyiségű magzati hemoglobint termeljenek, vagyis a fehérje egészséges, oxigénszállító formáját, amely a magzati fejlődés során termelődik, de általában nem sokkal a születés után leáll.
A kutatók korábban azonosítottak egy genetikai mutációt, amely jelenlétében a magzati hemoglobin termelődés felnőttkorban is folytatódik. Ha ez sarlósejtes betegnél fordul elő, a betegség nagyon enyhe lefolyású. A Casgevy a CRISPR-Cas9 komplexet használja ennek a védő genetikai mutációnak az reprodukálására. A BCL11A nevű gén egy meghatározott pontján vágást ejt, és ezzel kikapcsol egy gátlómechanizmust, amely normál esetben leállítja a magzati hemoglobin termelődését.
A Bluebird génterápiája másik módon működik: ennek esetében egy vírus segítségével egy gén másolatát juttatja a betegek sejtjeibe, amely lehetővé teszi számukra, hogy egészséges hemoglobint termeljenek. Egy klinikai vizsgálatban a Lyfgenia-kezelést követően 32 betegből 28-an mentesek voltak a fájdalomkrízisektől a vizsgálati időszak alatt.
Biztató eredmények
A Vertex és a CRISPR Therapeutics Casgevy engedélyezését alátámasztó klinikai vizsgálatába 30 sarlósejtes beteget vontak be, akik 12 és 35 év közöttiek voltak, átlagosan évente négy súlyos fájdalomkrízist éltek át, és többször kerültek kórházba. Egyetlen Casgevy-infúzió beadását követően három hónapon belül a vizsgálatban résztvevők mindegyike elkezdte hatásos szinten termelni a magzati hemoglobint. Egy kivételével a résztvevők mindegyikénél megvalósult a kezelés fő célja, vagyis nem fordult elő náluk fájdalomkrízis a kezelést követően legalább egy évig. Huszonnyolc résztvevő átlagosan 22 hónapig maradt fájdalommentes.
A klinikai vizsgálatban elsőként kezelt személy pedig már több mint négy éve nem szenved súlyos fájdalmaktól.
Az FDA a közelmúltban külső szakértőkkel konzultált arról, hogy a Casgevynek milyen nem szándékolt hatásai lehetnek a betegek más sejtjeiben vagy a genom más részein. Mivel ezeket egyelőre csak korlátozottan lehet felmérni, a hatóság döntése szerint a készítmény leírása tartalmazni fog egy figyelmeztetést az ilyen szándékolatlan genetikai módosítások lehetséges kockázatáról.
„A genomszerkesztés egészen különleges dolog, és a következő 30–40 évben újradefiniálhatja az orvostudományi paradigmát” – mondja Samarth Kulkarni, a CRISPR Therapeutics vezérigazgatója. „Az exa-cel jóváhagyása ennek a kezdetét jelenti: alapvetően megváltoztathatjuk a betegséget okozó géneket, hogy egyetlen kezeléssel funkcionális, élethosszig tartó megoldást valósítsunk meg.”
A CRISPR Therapeutics céget 2013-ban alapították, nem sokkal azután, hogy Charpentier és Doudna közzétették az úttörő tanulmányukat a CRISPR-ről. A Casgevyvel kapcsolatos munka két évvel később kezdődött meg, a Vertex részvételével és támogatásával. Az első klinikai vizsgálat, amelybe sarlósejtes betegeket vontak be, 2019-ben vette kezdetét.
Egyszeri, de nem egyszerű
Bár a Casgevyt egyszeri kezelésként írják le, amely elvileg véglegesen megoldja a sarlósejtes anémia problémáját, a kezelés előkészítése, kivitelezése és monitorozása is rendkívül összetett folyamat. A betegek véréből először is ki vér őssejteket kell kivonni, amelyeket aztán gyártó laboratóriumba szállítanak, ahol szerkesztés történik. Amíg a sejteket előkészítik, a betegeknek kemoterápiás kezelésen kell átesniük, hogy eltávolítsák a csontvelőjükben esetlegesen megmaradt natív, hibás őssejteket.
Ez a kulcsfontosságú, hogy a csontvelőben helyet biztosítsanak a funkcionális, CRISPR-rel szerkesztett sejteknek. Az alkalmazott kemoterápiás gyógyszer, a buszulfán azonban kiirtja a kórokozók elleni immunsejteket, és súlyos mellékhatásokat okozhat, beleértve a meddőséget is – ami különösen zavaró kockázati tényező lehet a gyermekre vágyók számára.
A Casgevyvel kezelt sejtek visszajuttatása gyorsan megy, de a betegeknek ezt követően is hetekig kórházban kell maradniuk, amíg helyreáll az immunrendszerük, és a súlyos fertőzés kockázata elfogadható szintre csökken.
A Vertex becslése szerint az Egyesült Államokban és Európában körülbelül 25 ezer beteg lehet jó jelölt a Casgevy alkalmazására, főként olyan súlyosabb esetek, akik hajlandóak alávetni magukat a fáradságos eljárásnak és vállalják a kockázatokat. David Altshuler, a Vertex tudományos igazgatója az első jelentkezők kulcsszerepet kaphatnak a kezelés iránti bizalom kiépítésében is, ami még több beteget fordíthat a terápia felé.
Az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban is engedélyezte 12 éves kortól engedélyezték a Casgevy alkalmazását. Ez azért is indokoltnak tűnik, mert a sarlósejtes anémia kezelésében kulcsfontosságú a korai beavatkozás, amikor a károsodás még kevésbé kiterjedt, kevesebb a szövődmény, és nagyobb az élethosszig tartó potenciális haszon, mondja Stuart Arbuckle, a Vertex operatív igazgatója.
A fiatal korosztály kezelését ugyanakkor sokan egyelőre kockázatosnak tartják, főleg annak fényében, hogy a náluk általában a korábbi kezelésekkel is jól lehet menedzselni a betegséget. Hsu már beszélgetett néhány betegével a terápiáról, és szerinte is első körben a súlyosabb állapotú, felnőtt betegek fognak jelentkezni. A Vertex egyébként a Casgevy kereskedelmi elterjedése kapcsán úgy véli, hogy lassú bevezetésre lehet számítani a kezelés összetettsége miatt, amihez nagyban hozzájárul majd az is, hogy rendezni kell a finanszírozás kérdéseit.
