Marie Delattre mikroszkopikus méretű férgek szaporodási szokásait tanulmányozta, amikor valami furcsára lett figyelmes. Mikroszkóp alatt vizsgálta a Mesorhabditis belari nevű fonálféreg egyik embriójának osztódását, és ahogy várható volt, azt látta, hogy egy sejtből kettő, majd négy fejlődött. Néhány sejt belsejében azonban megmagyarázhatatlanul sok DNS-darabkát látott lebegni olyan helyeken, ahol ezeknek nem volt keresnivalójuk.
„Mindenütt DNS-darabok voltak, a sejtmagokon belül és kívül is – méretes DNS-csomók” – mondja a szakértő. „Először azt hittem, hogy az embrió halott.” Az embrió azonban nagyon is életben volt, bár olyasmit csinált, amit általában csak haldokló sejtek szoktak: a saját genomját pusztította. „Elkezdtem nyomon követni, hogy mikor jelennek meg ezek a töredékek, milyen stádiumban, és hogyan néznek ki” – mondja Delattre, a lyoni École Normale Supérieure sejtbiológusa.
„Így jöttem rá, hogy nem véletlenről van szó: az összes embrió ezt műveli.”
Programozott elimináció
Delattre és kollégái a Current Biology című folyóiratban megjelent tanulmányukban részletezték felfedezésüket, a programozott DNS-elimináció (PDE) egy példáját, amelyben az élőlények látszólag célzottan pusztítják el genomjuk egyes részeit. Ez egy nagyon furcsa jelenség, amely szembemegy azzal a koncepcióval, miszerint a genom egy létfontosságú, szent és sérthetetlen erőforrás, amelyet a lehető leghűebben tovább kell adni a következő generációnak.
A kutatók eddig csak mintegy 100 fajnál azonosították a PDE-t, ezek azonban az élet fájának nagyon sokféle ágához köthetők: az egysejtű, több sejtmagos csillósoktól kezdve, az apró férgeken, valamint a lovak méteres bélparazitáin át, számos rovar, sőt még az énekesmadarak is eliminálják DNS-ük egyes részeit. A PDE-t azonban olyan nehéz detektálni, hogy senki sem tudja, mennyire elterjedt valójában. „Még a biológusok körében is alig ismert a jelenség” – mondja Delattre.
Delattre új tanulmánya amellett, hogy megerősíti a PDE egy újabb előfordulását, magyarázatot is kínál a jelenség létezésére.
A PDE ezek szerint a sejtek és az olyan DNS-szekvenciák közötti régóta tartó harc eredménye, amelyek nem hasznosak a gazdaszervezetnek, vagy olykor talán meg is terhelik azt.
Akár a kertészeknek, a sejteknek is védeniük kell a genomjukat, hogy működőképesek és produktívak maradjanak. Mit tehet egy sejt, ha megjelennek a gyomok? Az új vizsgálat szerint egyes fajok, mint például a M. belari ilyenkor gyomlálni kezdenek a PDE segítségével.
Látszólagos újdonsága ellenére a PDE-t már a molekuláris biológia kezdeti időszakában felfedezték, jóval azelőtt, hogy a kutatók egyáltalán tudták volna, hogy a DNS az élet genetikai anyaga. 1887-ben Theodor Boveri német biológus a lovakat fertőző Parascaris parazita fonálféreg fejlődését tanulmányozta, amikor tanúja volt annak, hogy a méretes genom a mitózis során összeáll, feldarabolódik, majd újra kisebb tömbökbe áll össze. A kimaradó daraboktól pedig látszólag mindenféle cécó nélkül megszabadult a sejt.
A 20. század folyamán azonban a kutatók csak néhány olyan élőlényt – csillósokat, molylepkéket, evezőlábú rákokat, bandikutokat – fedeztek fel, amelyek sejtjei PDE-t végeztek, így nem vált különösebben ismertté a jelenség. És hogy miért történik ilyen bármelyik fajban, az továbbra is tisztázatlan maradt.
Hiányos genomok
Hogy kiderítsék, mi folyik a háttérben, Delattre laboratóriumában megvizsgálták egy kifejlett féreg DNS-ét. A kutatók összehasonlították a M. belari ivarsejtjeinek genomját a féreg szomatikus (nem reproduktív) sejtjeinek genomjával. És a szomatikus genomokból hosszú szekvenciák hiányoztak, amelyek az ivarsejtek genomjaiban megvoltak. Valamikor abban az időszakban, amikor az embrió hét sejtesről 32 sejtesre nőtt, hatalmas mennyiségű DNS-től szabadult meg.
A kutatók ezután mikroszkóp alatt tanulmányozták a fonálféregembriók fejlődését. Ahogy a sejtek növekedtek és replikálták a genomot, 20 kromoszómát töredékekre bontottak, majd újra összerakták ezeket 40 miniatűr kromoszómává. A töredékek többsége újra beépült ebbe az új, kisebb genomban – de jelentős részük kimaradt.
Összességében a fonálféreg a genom egyharmadát törölte a folyamat során. A törölt szekvenciák ráadásul nem voltak véletlenszerűek: a kutatók elemzése alapján többnyire erősen ismétlődő DNS-szakaszok voltak, amelyek nem kódoltak fehérjéket.
Az eukarióta sejtek genomja tele van hasonló, ismétlődő vagy nem kódoló szekvenciákkal. Néhányuk fontos funkciókat lát el, például a kromoszómák szerkezeti kialakításában segít, míg más ismétlődő szakaszok a génkifejeződést szabályozzák. Bizonyos ismétlődő szekvenciák azonban nem járulnak hozzá gazdájuk túléléséhez – sőt, akár zavarhatják is azt.
Ebbe a csoportba tartoznak a transzpozonok: ezek olyan önmagukat másoló DNS-szekvenciák, amelyek eltérítik a sejt gépezetét, hogy ezer- vagy milliószámra másolják le magukat. Ez a „molekuláris bűnözés” időt és energiát von el a sejttől, amelynek arra kell fordítania erőit, hogy elnyomja ezeket a szekvenciákat. A sejtek rutinszerűen regulázzák a transzpozonokat olyan epigenetikai jelekkel, amelyek elhallgattatják ezeket a részeket, vagy az RNS-ük működésébe szólnak bele. Egyes fajok azonban, mint például a M. belari, teljesen el is távolíthatják ezeket a zavart okozó részeket – erre szolgál a PDE.
Delattre legalábbis azt gyanítja, hogy a fonálférgek is ezt teszik. Jonathan Wells, a Cornell Egyetem transzpozonokat tanulmányozó evolúciós genetikusa is egyetért azzal, hogy a folyamatnak fontos célpontjai lehetnek a „DNS-paraziták”. Annál is inkább, mert tapasztalatai szerint a transzpozonok kezelésére rengetegféle megoldás van, és minél többet kutatják ezeket, annál többféle módszerre derül fény.
Teher vagy lehetőség?
A transzpozonok és az önreprodukáló DNS más típusai azonban nem mindig hátrányosak a sejtnek. Azáltal, hogy a transzpozonok ismételten belemásolják magukat a genomba, friss genetikai anyaggal látják el a sejtet, amely mutálódhat és új génekké, új funkciókká fejlődhet. A gazdasejtek előszeretettel vesznek át genetikai szekvenciákat a parazita DNS-ből, hogy a normál genom részévé tegyék ezeket.
„
alkotják a talajt, amelyben minden más gén ül. És ez a talaj újdonságok gazdag forrását jelenti”
– mondja Wells.
Mivel a transzpozonok egyszerre lehetnek károsak és hasznosak is, a PDE-nek a leküzdésükön kívül lehet más funkciója is. Maga Delattre sincs meggyőződve arról, hogy a transzpozonok jelentik a teljes történetet. Bár a M. belari sejtjeiből törölt ismétlődő DNS káros volt, nagy kérdés például, hogy miért csak a szomatikus sejtek szabadulnak meg így a parazita DNS-től, és az ivarsejtek miért nem.
A szakértők egyik ötlete, hogy a paraziták elleni küzdelem mellett a PDE segíthet a sejteknek a genom racionalizálásában is, ahogy különböző életszakaszokba ér a szervezet. Számos olyan gén van, amely kritikus az embrionális fejlődés során, de érett állapotban szükségtelen. Ha egy sejt képes megszabadulni ezektől a génektől, miért ne tehetné ezt meg a hatékonyság jegyében? A nagyobb genomot nehezebb másolni és fenntartani, és a fejlődési gének nem megfelelő kifejeződése komoly problémákat okozhat. A szomatikus sejtekben, amelyeknek nem kell a teljes genomot továbbadniuk az utódoknak, mint az ivarsejteknek, a szükségtelen elemek eltávolítása nyerő evolúciós stratégia lehet.
***
Egyelőre senki sem tudja biztosan, miért történik a PDE. Mivel kevéssé tanulmányozott, és ellentmond számos alapvető genetikai koncepciónak, jelenleg szinte bármilyen hipotézisnek lehet tere. Ez ugyanakkor még egy okkal több a biológusok számára, hogy kiszélesítsék a keresést, mondja Delattre: „Ha más fajoknál is létezik, amelyekről még nem tudunk, meg kell keresnünk ezeket.” Így jobban megérthetjük, hogy mely élőlények alkalmazzák a PDE-t, és közelebb kerülhetünk annak megértéséhez, hogy egyes organizmusok miért tesznek ilyen drasztikus és potenciálisan kockázatos lépéseket a genomjuk kezelése érdekében. „Úgy hiszem, jó esély van arra, hogy a PDE sokkal elterjedtebb, mint azt eddig gondoltuk” – mondja Wells.
