A kromoszómáinkban tárolt információ testünk összes sejtjének ömlesztett használati utasítása. Minden sejt ugyanazokat a kromoszómákat tartalmazza, így minden sejt pontosan ugyanazokat a géneket és pontosan ugyanazokat az utasításokat tartalmazza. Mégis, a különböző sejttípusok, például az izom- és idegsejtek, nagyon eltérő tulajdonságokkal rendelkeznek. De hogyan alakulnak ki ezek a különbségek? A válasz a génszabályozásban rejlik, amely lehetővé teszi, hogy minden sejt csak a megfelelő utasításokat válassza ki, vagyis, hogy minden sejttípusban csak a megfelelő génkészlet legyen aktív.

2024 orvosi-élettani Nobel-díjasai, Victor Ambros és Gary Ruvkun arra voltak kíváncsiak, hogyan alakulnak ki a különböző sejttípusok. Ennek során fedezték fel a mikroRNS-t, az apró RNS-molekulák egy új osztályát, amely döntő szerepet játszik a génszabályozásban. Úttörő munkájuk során a génszabályozás egy teljesen új elvét tárták fel, amelyről kiderült, hogy alapvető fontosságú a többsejtű szervezetek, köztük az ember számára is.

A genetikai információ a DNS-ről a transzkripciónak nevezett folyamat révén jut el a hírvivő RNS-hez (mRNS), majd a fehérjék előállítására szolgáló mechanizmushoz. Ott az mRNS-ek lefordítódnak, hogy a fehérjék a DNS-ben tárolt genetikai utasításoknak megfelelően állítódjanak össze. A 20. század közepe óta számos alapvető tudományos felfedezés tárta fel, hogyan működnek ezek a folyamatok.

A folyamat egyik kulcskérdése, hogy ha sejtjeink mindegyike azonos genetikai információval rendelkezik, a különböző típusú sejtek hogyan rendelkezhetnek egyedi fehérjekészletekkel. A válasz, ahogy már említettük, a génaktivitás pontos szabályozásában rejlik, hogy minden egyes sejttípusban csak a megfelelő génkészlet legyen aktív. Ez teszi lehetővé például, hogy az izomsejtek, a bélsejtek és az idegsejtek különböző típusai ellássák speciális funkcióikat. Ráadásul a génaktivitást folyamatosan finomhangolni kell, hogy a sejtfunkciók a testünk és a környezet változó körülményeihez igazodjanak. Ha a génszabályozás elromlik, az olyan súlyos betegségekhez vezethet, mint a rák, a cukorbetegség vagy az autoimmun betegségek. Ezért a génaktivitás szabályozásának megértése évtizedek óta fontos cél.

Az 1960-as években felfedezték, hogy a transzkripciós faktoroknak nevezett speciális fehérjék képesek a DNS meghatározott régióihoz kötődni, és a genetikai információ áramlását szabályozni azáltal, hogy meghatározzák, hogy milyen mRNS-ek termelődjenek. Azóta több ezer transzkripciós faktort azonosítottak, és sokáig úgy vélték, hogy ezzel megtalálták a génszabályozás fő szereplőit. Az idei Nobel-díjasok azonban 1993-ban váratlan eredményeket tettek közzé, amelyek a génszabályozás egy új szintjét írták le, amelyről kiderült, hogy szintén rendkívül fontos, ráadásul nagyon ősi eredetű.

Az 1980-as évek végén Victor Ambros és Gary Ruvkun a 2002-ben Nobel-díjjal kitüntetett Robert Horvitz laboratóriumában voltak posztdoktori kutatók, Sydney Brenner és John Sulston társaságában. Horvitz laboratóriumában egy viszonylag szerény, 1 mm hosszú fonálférget, a C. elegans-t tanulmányozták. Kis mérete ellenére a C. elegans számos speciális sejttípussal rendelkezik, például ideg- és izomsejtekkel, amelyek a nagyobb, összetettebb állatokban is megtalálhatók, így hasznos modellé vált annak vizsgálatára, hogy hogyan fejlődnek a szövetek a többsejtű szervezetekben.

Ambros és Ruvkun olyan géneket keresett, amelyek a különböző genetikai programok aktiválásának időzítését szabályozzák, biztosítva, hogy a különböző sejttípusok a megfelelő időben fejlődjenek. Két mutáns féregtörzset, a lin-4-et és a lin-14-et vizsgálták, amelyek pontosan ebben az időzítésben mutattak hibákat a fejlődés során. A díjazottak azonosítani akarták a mutálódott géneket és megérteni azok funkcióját. Ambros korábban kimutatta, hogy a lin-4 gén a lin-14 gén negatív szabályozójának tűnt, azt azonban nem tudták, hogyan blokkolja a lin-14-et.

Posztdoktori kutatásai után Victor Ambros a Harvardon újonnan létrehozott laboratóriumában tovább vizsgálta a lin-4 mutánst. A módszeres térképezés nyomán lehetővé vált a gén klónozása, amely váratlan felfedezéshez vezetett. A lin-4 gén egy szokatlanul rövid RNS-molekulát termelt, amelyről hiányzott a fehérje előállítására szolgáló kód. Ezek a meglepő eredmények azt sugallták, hogy ez a lin-4-ből származó apró RNS lehet felelős a lin-14 gátlásáért.

Ezzel párhuzamosan Gary Ruvkun a lin-14 gén szabályozását vizsgálta a Massachusetts General Hospital és a Harvard Medical School új laborjában. Ellentétben azzal, amit korábban tudtak a génszabályozás működéséről, Ruvkun igazolta, hogy nem a lin-14 mRNS termelődése gátolja a lin-4. Úgy tűnt, hogy ehelyett a szabályozás a génexpressziós folyamat egy későbbi szakaszában, a fehérjetermelés leállításán keresztül valósul meg. A kísérletek azt a szegmenst is segítettek megtalálni a lin-14 mRNS-ében, amely szükséges a lin-4 általi gátláshoz.

A két díjazott összesítette eredményeit, ami áttörő felfedezést eredményezett. A rövid lin-4 szekvencia megfelelt a lin-14 mRNS kritikus szegmensének. Ambros és Ruvkun további kísérleteket végeztek, amelyek során kimutatták, hogy a lin-4 mikroRNS azáltal kapcsolja ki a lin-14-et, hogy az mRNS komplementer szekvenciájához kötődik, blokkolva a lin-14 fehérje termelődését. Ezzel a génszabályozás új elvét fedezték fel, amelyet egy korábban ismeretlen RNS-típus, a mikroRNS közvetít. Az eredményeket 1993-ban a Cell című folyóiratban publikálták két tanulmány formájában.

Az új eredményeket kezdetben nagy csend fogadta a tudományos közösség részéről. Bár azok érdekesnek tűntek, a szokatlan mechanizmust sokan a C. elegans sajátosságának tartották, amely nem lehet releváns az ember és más, összetettebb állatok esetében. Ez a felfogás 2000-ben kezdett megváltozni, amikor Ruvkun kutatócsoportja közzétette egy másik mikroRNS felfedezését, amelyet a let-7 gén kódol. A lin-4-gyel ellentétben a let-7 gén nagymértékben konzervált és az egész állatvilágban jelen van. A kutatás nagy érdeklődést váltott ki, és a következő években több száz különböző mikroRNS-t azonosítottak. Ma már tudjuk, hogy az emberben több mint ezer gén tartalmaz különböző mikroRNS-eket, és hogy a mikroRNS-ek általi génszabályozás univerzális a többsejtű szervezetek körében.

Az új mikroRNS-ek feltérképezésén túlmenően a vonatkozó vizsgálatok feltárták azokat a mechanizmusokat is, amelyek révén a mikroRNS-ek megtermelődnek és eljutnak a szabályozott mRNS-ek komplementer célszekvenciáihoz. A mikroRNS-ek kötődése a fehérjeszintézis gátlásához vagy az mRNS degradációjához vezet. Érdekes módon egyetlen mikroRNS több különböző gén kifejeződését is szabályozhatja, és fordítva, egyetlen gént több mikroRNS is szabályozhat, ezáltal egész génhálózatokat koordinálva és finomhangolva. A funkcionális mikroRNS-ek előállítására szolgáló sejtszintű gépezet ráadásul más apró RNS-molekulák előállítására is használatos a növényekben és az állatokban egyaránt, a növényekben például a vírusfertőzések elleni védelmének eszközeként.

A mikroRNS-ek általi génszabályozás, amelyet elsőként Ambros és Ruvkun fedezett fel, több százmillió éve létezik. Ez a mechanizmus kulcsszerepet játszott az egyre összetettebb szervezetek evolúciójában. A genetikai kutatásokból világos, hogy a sejtek és szövetek nem fejlődnek normálisan mikroRNS-ek nélkül, és a rendszerrel kapcsolatos problémák például  rák kialakulásához vezethetnek vagy olyan állapotokat okozhatnak, mint a veleszületett halláskárosodás, a szem- és csontrendszeri rendellenességek.