Több mint egy évtizeddel ezelőtt, amikor a kutatók először felfedezték az agyi folyadékot keringető mikroszkopikus járatok rejtélyes hálózatát, rögtön gondolkodni kezdtek azon, hogy az agy ezen csatornahálózata, ahogy emlegetik, szerepet játszik-e az Alzheimer-kórhoz hasonló neurodegeneratív betegségekben. Jelenleg pedig már számos módszert tesztelnek a rendszer javítására, hátha ez eredményes terápiás út lehet.
A Society for Neuroscience (SfN) múlt hónapban San Diegóban megrendezett konferenciáján több csapat is beszámolt a folyadékáramlást javító gyógyszerek és egyéb intézkedések korai ígéretességéről, bemutatva, hogy ilyen módon lehetséges eltávolítani a toxikus fehérjéket állati vagy emberi agyakból, és – egérmodellekben legalábbis – visszafordítani az idegrendszeri betegségek tüneteit.
Kínában a plasztikai sebészek még ennél is tovább mentek, és kísérleti műtéteket hajtottak végre, amelyek szerintük segítenek eltávolítani a betegséghez köthető fehérjéket az Alzheimer-kórban szenvedőkből. A kísérletek és a szakértők sikert hirdető, merész kijelentései egyszerre keltettek izgalmat és aggodalmat szakmai körökben. Az Egyesült Államokban egy sebészekből álló csoport jelenleg egy szigorúbb klinikai kísérletet tervez az eredmények ellenőrzésére, szintén Alzheimer-kórban szenvedő betegek részvételével, akiknek a toborzása jövőre kezdődhet meg.
„A műtéti megközelítés hihetetlennek tűnik. De nem állítom, hogy nem működhet. Ne feledjük, hogy 13 évvel ezelőtt még nem is tudtunk erről a rendszerről”
– mondja Jeffrey Iliff, a Washington Egyetem neurológusa.
Az agy tisztulása
2012-ben Iliff, Maiken Nedergaard dán neurológus és kollégáik elsőként írták le a korábban ismeretlen folyadékcsatorna-rendszert az agyban, amelyet glimfatikus rendszernek neveztek el. Három évvel később más tudóscsoportok egy második, ehhez kapcsolódó folyadékszállítási rendszert is feltártak: apró nyirokerek hálózatát az agyhártyában, vagyis az agyat borító membránrendszerben.
Ezek a korai munkák megmutatták, hogy a glimfatikus csatornák a vérerek körüli terekben alakulnak ki, amelyek ritmikus összehúzódásai és tágulásai segítik a cerebrospinális folyadék (CSF) áramlását a csatornákon keresztül. Az artériák mentén az agyba jutó folyadék felveszi a salakanyagokat az agyszövet mélyéről, majd a vénák mentén a meningeális nyirokerekbe áramlik. Onnan a nyak nyirokcsomóiba jut, végül pedig a véráramba kerül.
Az agyi clearance, avagy tisztulás kutatói arra is rájöttek, hogy ez a rendszer mélyalvás közben a legaktívabb, és hogy a rossz alvás, az öregedés, a traumás agysérülés (TBI) és az agyi érrendszeri betegségek mind károsítják a működését. Az elmúlt években elkezdték összekapcsolni az agyi tisztulás romlását a demencia kialakulásának magasabb kockázatával, és a kutatók úgy gondolják, hogy ez lehet az a mechanizmus, amelynek révén a rossz alvás növeli a demencia kockázatát. Iliff csoportja egy októberben preprintben közzétett tanulmányban megállapította, hogy a rendszer két, az Alzheimer-kórban szerepet játszó fehérjét, az amiloidot és a taut is képes kiüríteni az emberi agyból.
„Úgy gondoljuk, hogy a folyadékclearance nemcsak az Alzheimer-kórra, a Huntington-kórra és a Parkinson-kórra van hatással, hanem a sztrókra, a fejfájásra, a traumás agysérülésre és valószínűleg a hangulatzavarokra is”
– mondja Iliff.
A kutatás máris inspirálta a wellness-rajongókat, hogy különböző, még nem bizonyított „agytisztító” módszereket népszerűsítsenek, a nyakjógától az oldalt fekvésig. De a kutatók is komolyan vizsgálják az agy tisztításának javítására alkalmas módszereket. Az egyik opció az agyhártya nyirokcsatornáinak megerősítése, egy olyan megközelítés, amelyet Wenzhen Duan, a Johns Hopkins Egyetem neurobiológusa és kollégái teszteltek. Olyan egerekkel dolgoztak, amelyek Huntington-kórt okozó genetikai mutációval rendelkeznek, és az embereknél megfigyelhető mozgásszervi tünetekhez hasonlókat mutatnak.
Az SfN konferenciáján Duan csoportja arról számolt be, hogy a nyirokcsatornák növekedését és karbantartását segítő, vaszkuláris endoteliális növekedési faktor C nevű fehérje beadása nyomán kiürült a toxikus huntingtin fehérjét az egerek agyából, és javult a motoros koordinációjuk. A csapat egy második agytisztító stratégiát is kipróbált, amely az aquaporin-4 nevű fehérjét célozta meg, amely az asztrocita agysejtekben fejeződik ki, és a glimfatikus csatornák struktúráját adja. Megállapították, hogy az aquaporin-4 kifejeződésének génterápiával történő fokozása javította a tisztulást és csökkentette a huntingtin szintjét az agyban.
Pulzáló erek
A vazomotoros oszcilláció, vagyis a glimfatikus csatornákon keresztül a folyadékot mozgató finom pulzációk fokozása szintén előnyös lehet, állítja Rashad Hussain, a Marylandi Egyetem neurológusa. Ismert, hogy egereknél és embereknél agyi sérülések után megemelkedik a noradrenalin neurotranszmitter szintje, ami gátolja a glimfatikus áramlást. Hussain és kollégái megállapították, hogy három, alfa- és béta-blokkolóként ismert gyógyszer keverékének beadása javítja az egerek agyi folyadékának tisztulását közvetlenül a sérülés után, azáltal, hogy fokozza a vazomotoros oszcillációt. Az SfN-konferencián Hussain arról számolt be, hogy ugyanezek a gyógyszerek normalizálták azon állatok alvási szokásait is, amelyek a sérülés után zavartak voltak.
A koktél mind az akut traumás agysérülés, mind az általa okozott tartós alvászavarok kezelésére alkalmazható, mondja Hussain, és végső soron segíthet mérsékelni a későbbi következményeket. „A traumás agysérülés az Alzheimer-kór egyik kockázati tényezője is, amelyről tudjuk, hogy nem egyik napról a másikra alakul ki, hanem évek, sőt évtizedek alatt” – mondja a kutató. „Tehát, ha javítani tudjuk a folyadék eltávolítását alvászavarok esetén, talán lassíthatjuk a betegség előrehaladását.”
A mechanikai beavatkozásokról is kimutatták, hogy serkentik az agy tisztulását. Júniusban a Korea Advanced Institute of Science and Technology érrendszer-kutatója, Gou Young Koh és társai arról számoltak be, hogy az állkapocs körüli nyirokcsomók pulzáló eszközzel történő stimulálása helyreállította a nyirok kiáramlását az idős egerek agyából.
Az SfN-konferencián Mitchell Bartlett, az Arizonai Egyetem agyi nyirokrendszer-kutatója egereken végzett kísérletek eredményeit mutatta be, amelyek alapján az ilyen beavatkozások segíthetnek az Alzheimer-kór kezelésében.
Az Alzheimer-szerű tünetekkel rendelkező egereknél két hónapig naponta kétszer végzett fej- és nyakmasszázs javította az állatok kognitív funkcióit, csökkentette az agyban az amiloid szintjét, és csökkentette a neurodegeneratív folyamatok vérbeli biomarkereit
– jelentette Bartlett, aki az eredményeket augusztusban preprintben is publikálta. A szakértő reméli, hogy rövidesen klinikai vizsgálatot indíthat koncepciója kapcsán.
Sephira Ryman, az Új-Mexikói Egyetem neuropszichológusa a múlt hónapban publikált eredményeket mutatott be, amelyek szerint idősebb felnőtteknél és Parkinson-kórban szenvedő betegeknél hígított szén-dioxid rövid ideig való belégzése fokozhatja az agyban a vazomotoros oszcillációt és a cerebrospinális folyadék áramlását, ami tágítja az ereket. A beavatkozás a jelek szerint eltávolítja az agyból a neurodegeneratív folyamatokkal és a gyulladással összefüggő fehérjéket és peptideket, és a vérbe juttatja azokat. „Ezek a két eredmény nagyon biztató számunkra” – mondja Ryman, hozzátéve, hogy a következő lépés a klinikai hatások mérése lesz.
Műtéti opciók
Ezek a koncepciók meg sem közelítik a Kínában az Alzheimer-kór kezelésére kifejlesztett mikrosebészeti eljárások vakmerőségét. A mély nyaki limfovénás anasztomózis (dcLVA) nevű műtét a nyirokcsomók elzáródása miatt kialakuló duzzanat bevett kezelésének adaptációja. Ennek keretében a nyak nyirokcsomóit vagy nyirokcsatornáit összekötik a vénákkal, abban a reményben, hogy ezáltal fokozódik az agyi folyadék kiáramlása.
2020-ban Qingping Xie plasztikai sebész, a Hangzhou Qiushi Kórház munkatársa volt az első, aki elvégezte a beavatkozást egy Alzheimer-kórban szenvedő betegen. Xie már online hirdeti az ilyen műtéteket Kínában élőknek és külföldieknek, arra buzdítva őket, hogy „kezdjék meg a gyógyulást!” Egy júliusban preprintben megjelent metaanalízis szerint több mint két tucat dcLVA-eljárással kapcsolatos vizsgálat folyik jelenleg Kínában, mintegy 1300 Alzheimer-kórban szenvedő beteg bevonásával.
A mostanáig közzétett legnagyobb dcLVA-tanulmány októberben jelent meg: Jianping Ye Alzheimer-kutató és kollégái a Zhengzhou Egyetemen 41 enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő kínai beteg műtéti kezelésének eredményeit ismertették. Az agyi folyadék eltávolításának mérése céljából a kutatók az amiloid és a tau vérbeli és cerebrospinális folyadékban levő szintjét vizsgálták, és a műtét után 3 hónappal a betegek kétharmadánál javulást tapasztaltak. Ye szerint ezek a pozitív változások a későbbi utánkövetési vizsgálatokban is fennálltak, és kollégáival kognitív javulásról is beszámoltak.
„Tudomásom szerint ez a leghatékonyabb terápia az Alzheimer-kórra”
– állítja Ye.
A műtétek kritika tárgyát képezik, többek között kínai idegsebészek részéről is, akik a megalapozott bizonyítékok hiányára hivatkoznak, és számos szakértő szkeptikus azzal az elképzeléssel kapcsolatban, hogy a glimfatikus károsodás egyfajta agyi nyiroködéma lenne, amelyet fel kell számolni. „Ez nem úgy működik, mint egy vízvezetékrendszer” – mondja Duan, mivel a működési zavarok nagy része az asztrociták belsejében lép fel. Roslyn Bill, az Aston Egyetem agyi tisztulási kutatója hozzáteszi, hogy ő is kétli, hogy a nyakban lévő „csap” megnyitásával a glimfatikus funkciók nagy része helyreállítható lenne. „A mechanikai folyamatok persze sokféle sejtszintű útvonalat érinthetnek” – mondja, de még senki sem mutatta meg, hogyan történik mindez.
Mások ugyanakkor nagyon kíváncsiak. Bohdan Pomahac, a Yale Egyetem plasztikai sebésze emlékszik, hogy néhány évvel ezelőtt részt vett Xie és kollégáinak előadásán egy sebészeti konferencián, amit kifejezetten „bizarrnak” talált. A kínai kutatások protokolljai teljesen kaotikusak, mondja, és még a publikált tanulmányok többsége is elég gyenge minőségű, és alacsony jelentőségű. De ahogy egyre-másra érkeztek az ígéretes eredmények, Pomahac összeállított egy multidiszciplináris csapatot a további kutatásokhoz. Jelenleg szorosan együttműködik a Washington Egyetem kutatóival, akik állatokon végeznek dcLVA-műtéteket.
Ha minden jól megy, és az állami támogatás még ebben a hónapban megérkezik, Pomahac reméli, hogy elindíthat egy dcLVA-műtétes klinikai vizsgálatot gondosan kiválasztott, Alzheimer-kór korai stádiumában lévő betegeken.
„Bármennyire is valószínűtlen, hogy működik, érdemes alaposan megvizsgálni és tudományosan tanulmányozni”
– mondja a szakértő.
Gyógyszerek és remények
Bill elmondása szerint ő egyelőre nem vetné alá magát dcLVA-műtétnek – legalábbis amíg nincsenek erősebb bizonyítékok. Azonban arra hajlandó lenne, hogy olyan gyógyszert szedjen, amitől glimfatikus rendszere idősebb korában is zökkenőmentesen működik.
2020-ban Bill és társai arról számoltak be, hogy egy trifluoperazin nevű antipszichotikum, amely megakadályozza az aquaporin-4 sejten belüli mozgását, drámai javulást eredményezett egy egérmodellben, amelyben sérülés okozta központi idegrendszeri ödéma, vagyis agyi és gerincvelői duzzanat jelentkezett.
Az egerek úgy viselkedtek, mintha soha nem sérültek volna meg.
Iliff szintén egy régi gyógyszert tanulmányoz, az alfa-blokkoló prazoszint, amelyről csapata egy retrospektív tanulmányban megállapította, hogy potenciálisan hasznos lehet a traumával kapcsolatos rémálmoktól szenvedő veterán katonák demenciájának megelőzésében. Csapata rágcsálókon és nem emberi főemlősökön teszteli a hatóanyag glimfatikus funkcióra és az Alzheimer-kór markereire gyakorolt hatását. (A prazoszin Hussain és kollégái kísérleti koktéljának is része.) Iliff az Applied Cognition nevű kaliforniai biotechnológiai céggel együttműködve egy nem invazív eszköz kifejlesztésén is dolgozik, amely valós időben méri a glimfatikus tisztulást.
„Még nincs közvetlen bizonyíték arra, hogy a glimfatikus rendszer hatékonyságának hiánya demenciához vezet az embereknél” – hangsúlyozza Bill. „De a közvetett bizonyítékok elég erősek ahhoz, hogy érdemes legyen kipróbálni a gyógyszeres kezelést.”
