A független szakértőknek nemrégiben először nyílt lehetőségük belepillantani a sokat dicsért és régóta várt Alzheimer-gyógyszer III. fázisú klinikai vizsgálatának adataiba. A Clinical Trials on Alzheimer’s Disease konferencián november 29-én San Franciscóban bemutatott és egyidejűleg a The New England Journal of Medicine című orvosi folyóiratban közzétett eredmények megerősítették, hogy

Az antitest fejlesztői – a tokiói székhelyű Eisai gyógyszeripari vállalat és a Massachusetts állambeli Biogen biotechnológiai cég – szeptemberben sajtóközleményben már bejelentették ezeket az eredményeket.

A részletes adatok nyilvánosságra hozása ugyanakkor egybeesik két másik, aggasztó hírrel is, amelyek alapján úgy tűnik, hogy esetlegesen lecanemab hozzájárulhatott a vizsgálat két résztvevőjének halálához. Ha bebizonyosodik, hogy a szer valóban szerepet játszott a halálesetekben, az tovább szíthatja a gyógyszer tesztelésének kezdetei óta fennáll vitát arról, hogy a kísérleti hatóanyag sokak szerint szerénynek tekinthető pozitív eredményei megérik-e a vele járó biztonsági kockázatokat. Az Eisai egyelőre tagadja, hogy a lecanemab szerepet játszott az egyik halálesetben, és a másik kapcsán pedig még javában folynak a vizsgálatok.

„A kockázatok és az előnyök egyensúlyozása mindig nagyon összetett kérdés” – mondja Rob Howard, a University College London demenciára szakosodott pszichiátere. És jelen esetben különösen aggodalmat keltő szerinte, hogy az esetleges engedélyezést követően az Alzheimer-kórban szenvedők és családtagjaik, akik kétségbeesetten keresik a kezelés bármiféle lehetőségét, hogyan fogják tudni mérlegelni a pozitív és negatív hatásokat.

Az Eisai november 29-i sajtóközleménye szerint minden rendelkezésre álló biztonsági információ azt sugallja utal, hogy a lecanemabbal való kezelés összességében nem jár együtt a halálozás megnövekedett kockázatával. Ha azonban mégis összefüggést találnak a lecanemab és a halálesetek között, az „komoly fejtörést” okozhat az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) számára, mondja Caleb Alexander, a marylandi Johns Hopkins Bloomberg Közegészségügyi Egyetem belgyógyász szakorvosa és epidemiológusa, az FDA tanácsadó bizottságának tagja. Az FDA várhatóan január elején hoz döntést arról, hogy megadja-e a kísérleti gyógyszer használatára a különleges engedélyt.

Előnyök és kockázatok

A lecanemab kapcsán a klinikai vizsgálati adatok gyors közzététele mindenképpen pozitív fejlemény. A független szakérték részéről korábban sok kritika érte egy másik Alzheimer-kórra fejlesztett monoklonális antitest-kezelés, az aducanumab bevezetését. A lecanemabhoz hasonlóan az aducanumabot is arra tervezték, hogy felszámolja az agyban a béta-amiloid plakkokat. Ezen fehérjék kóros lerakódását tartják jelenleg a legvalószínűbb kiváltó oknak az Alzheimer-kór mögött. Az FDA tavaly ellentmondásos körülmények között engedélyezte az aducanumabot, amelyet szintén a Biogen fejlesztett ki. A probléma az elfogadás kapcsán az volt, hogy míg az amiloid plakkokra gyakorolt hatást sikerült igazolni a klinikai vizsgálatok során, a kognitív előnyök egyértelmű bizonyítéka hiányzott az engedélyezésre beadott adatokból.

A lecanemab kapcsán viszont egy tényleg megbízható klinikai vizsgálatban igazolták, hogy képes lassítani a szellemi hanyatlást. A Clarity AD elnevezésű vizsgálat keretében korai stádiumban lévő Alzheimer-kórban szenvedőkön alkalmazták a kezelést több mint egy tucat országban. A résztvevők fele kéthetente intravénás lecanemabinfúziót kapott, a többiek pedig placebót kaptak. A tudósok a kogníciót elsősorban a CDR-SB nevű mérőszámmal értékelték, amely egy 18 pontos skála mentén értékeli az alanyok képességeit 6 területen, beleértve a memóriát és a problémamegoldást is.

A lecanemabot kapó résztvevők 18 hónap elteltével átlagosan 0,45 ponttal jobb eredményt értek el a CDR-SB-n, mint azok, akik placebót kaptak. A vizsgálatban használt egyéb kognitív tesztek is megerősítették ezeket az eredményeket, és a kezelt csoportban csökkent az amiloid plakkok és a betegség más biomarkereinek mennyisége is.

Számos kutatók megkérdőjelezte azonban, hogy ez az eltérés elég nagy-e ahhoz, hogy észrevehető különbséget eredményezzen a betegek tüneteiben és életminőségében. Howard szerint minimum egy pontos változás kellene az CDR-SB-ben ahhoz, hogy klinikailag szignifikánsnak tekintsük az eredményt.

– mondja Brent Forester, a massachusettsi McLean Kórház öregkori pszichiátriai kutatási programjának igazgatója, aki részt vett a lecanemab klinikai vizsgálatának lefolytatásában. A szakértőnek egyúttal komoly aggályai vannak a biztonsággal kapcsolatban. A lecanemabbal kezeltek mintegy 20%-ánál az agyi szkennelés során olyan rendellenességeket tapasztaltak, amelyek duzzanatra vagy vérzésre utaltak. Ugyanakkor az antitestet kapók kevesebb mint 3%-ánál jelentkeztek az ilyen változásokkal kapcsolatos tényleges tünetek.

Ez a biztonsági profil ugyanakkor még mindig jobb, mint az aducanumabé. Utóbbi esetében a III. fázisú klinikai vizsgálatok során az antitestet kapó betegek 40 százalékánál mutattak ki agyduzzanatot az agyi felvételeken. Forester azonban így is aggódik, mert ha a lecanemabot engedélyezik, akkor azt olyanoknak fogják adni, akik az Alzheimer-kór korai stádiumában vannak, és ezért még nem mutatnak jelentős kognitív hanyatlást. Ebben az esetben viszont nagy a kockázata annak, hogy a kezelés szövődményei és nem a betegség rontja az életminőségüket.

A konferencián tartott előadás tanúsága szerint a Clarity AD során a lecanemabot szedők közül 13 betegnél jelentkezett tünetes agyvérzés vagy stroke, míg a placebocsoportban csak 2 embernél volt ilyen probléma. Az előbbi ugyan szintén csak a kezelési csoport mindössze 1,4%-át jelenti, de így sem jelentéktelen a kockázat, mondja Howard.

További vizsgálatok kellenek

A hírekben megjelent két haláleset a Clarity AD „nyílt kiterjesztése” során következett be, vagyis a vizsgálat hivatalos befejezése utáni időszakban, amikor az addig placebót kapott résztvevők is választhatták, hogy kérnek a kísérleti kezelésből. Mindkét haláleset stroke-hoz kapcsolódó szövődmények következtében következett be.

Az egyik ismertetett esetben egy olyan résztvevő hunyt el, aki szívbetegsége miatt véralvadásgátlót szedett. Ő egy szívroham és négy mini-stroke-szerű eseményt követően halt meg, miután megkapta a monoklonális kezelést. A másik esetben a beteg agyvérzésben halt meg, miután egy, a kezelés után fellépő stroke-es eseményt követően vérrögoldó szert kapott.

A véralvadásgátlók és egyéb tényezők miatt ugyanakkor meglehetősen nehéz tisztázni, hogy a lecanemabnak volt-e tényleges szerepe a halálesetekben, mondja Marwan Sabbagh, az arizonai Barrow Neurológiai Intézet neurológusa, aki a konferencián az adatokat ismertette. Szerinte elképzelhető, hogy az agyvérzések kockázata alapvetően alacsony a lecanemab mellett, a véralvadásgátlók alkalmazásával viszont megnő.

Alexander szerint annak kapcsán is csak találgatni lehet, hogy a halálesetek befolyásolják-e az FDA január 6-ra tervezett döntését a lecanemabról. Az ügynökség ennek során elvileg azt fogja mérlegelni, hogy megadja-e a gyógyszerjelöltnek a gyorsított jóváhagyást a II. fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján, amelyek azt mutatták, hogy a lecanemab eltávolítja a béta-amiloid-ot az agyból. Egy ilyen jóváhagyásnak feltétele lenne, hogy az Eisai és a Biogen klinikai előnyök igazolására további vizsgálatokat végez, a Clarity AD egyik alapvető célja pontosan ez volt. Forester úgy véli, hogy ha a lecanemabot engedélyezik, akkor nagyon komoly ajánlások várhatók az alkalmazás feltételeivel és a megfigyelés fontosságával kapcsolatban is.