Az öregedés biológiájában számos paradoxon rejlik. Ahogy az emberek öregednek, anyagcseréjük lelassul, izomtömegük csökken és sokkal kevesebb kalóriát égetnek el. Az idősebb emberek bizonyos sejtjei azonban pontosan ennek az ellenkezőjét teszik: több energiát fogyasztanak, mint fiatal korukban.

Ezek a potenciális energiafalók az elöregedett, más néven szeneszcens sejtek, olyan sejtek, amelyek már nem osztódnak és nem látják el a korábbi alapvető funkcióikat. Mivel látszólag tétlenek, a biológusok azt feltételezték, hogy ezek a zombiszerű sejtek kevesebb energiát fogyasztanak, mint fiatalabb, aktívan osztódó társaik, mondja Martin Picard, a Columbia Egyetem pszichobiológusa.

2022-ben azonban Gabriel Sturm, Picard egykori doktorandusza Petri-csészében tenyésztett emberi bőrsejtek életciklusát tanulmányozta, és megállapította, hogy

Picard és kollégái számára ez az energetikai eltérés nem jelentett akkora meglepetést: az elöregedett sejtek energetikailag költséges károsodásokat halmoznak fel, például DNS-mujtációkat, és gyulladáscsökkentő jelzéseket indítanak be.

Hogy ez hogyan áll összefüggésben az öregedő szervezetek viszonylag alacsony energiafelhasználásával, még nem tisztázott, de a kutatók feltételezik, hogy ez a stressz fontos faktor lehet az öregedés számos negatív hatásának kialakulásában, és hogy az agy kulcsszerepet játszhat ebben a folyamatban. Ahogy egyes sejtek öregednek és több energiára van szükségük, az agy úgy reagál, hogy más biológiai folyamatoktól von el erőforrásokat, ami az öregedés külső jeleiben nyilvánul meg, például a haj őszülésében vagy az izomtömeg csökkenésében.

Picard és kollégái ezt a koncepciót az agy-test energiamegtakarítási modellnek nevezik. És bár a hipotézis számos része még nem igazolt, a kutatók azon dolgoznak, hogy megfejtsék azokat a pontos mechanizmusokat, amelyek az agyat az öregedéssel kapcsolatos folyamatokhoz, például a szeneszcenciához, a gyulladáshoz és a telomerek – a kromoszómák végét lezáró és azokat védő ismétlődő DNS-szakaszok – rövidüléséhez kapcsolják. Ezek a vizsgálatok segíthetnek rávilágítani arra is, hogy a pszichológiai stressz miként gyorsíthatja az öregedést molekuláris szinten.

Az elhasználódás jelei

Az agy öregedésben betöltött szerepére utaló legkorábbi bizonyítékok egy része olyan vizsgálatokból származik, amelyek a pszichológiai stressz egyes sejtekre gyakorolt hatásait vizsgálták. A 2000-es évek elején Elissa Epel, a Kaliforniai Egyetem kutatója, kollégáival együtt azt kutatta, hogy a krónikus stressz hagyhat-e nyomot a sejtek szintjén. Epel elmondása szerint akkoriban már nagyon nagy szakirodalma volt a hosszú távú stressz és a rossz egészségi állapot közötti összefüggéseknek. Arról viszont, hogy mi történik ilyenkor a sejtek szintjén, nem sokat tudtak.

A szakértők ezért úgy döntöttek, hogy a telomerek hosszát kezdik vizsgálni. A telomerek az organizmusok élettartama alatt fokozatosan rövidülnek, és ez a folyamat összefüggésbe hozható az öregedéssel és más, az életkorral kapcsolatos sejtszintű változásokkal. A kutatócsoport 58 egészséges nőt toborzott: közülük 19-nek volt egészséges gyermeke, 39-nek pedig krónikus betegséggel élő gyermeke. A szakértők úgy gondolták, hogy az utóbbi csoport tagjai nagyobb stressznek vannak kitéve, mint az egészséges gyermeket nevelő nők.

A kutatók megállapították, hogy a krónikus beteg gyermekkel rendelkező nők telomerjei rövidebbek voltak, mint azoké, akiknek egészséges gyermekük volt, és hogy a telomer hosszúsága összefüggést mutatott a gondozással töltött évek számával is. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a krónikus stressznek való kitettség az öregedés szempontjából fontos molekuláris változásokat okozhat, mondja Noah Snyder-Mackler, az Arizonai Állami Egyetem biológusa.

Bár a telomerek hosszát illetően az eredmények vegyesek, a kutatók számos bizonyítékot gyűjtöttek arra, hogy a stressz összefüggésbe hozható az öregedés egyéb molekuláris markereivel.

Anthony Zannas, az Észak-Karolinai Egyetem orvoskutatója és kollégái például nagy létszámú csoportok vizsgálatával kimutatták, hogy az egész életen át tartó magas stresszszint összefüggésbe hozható az epigenomban, például a gének kifejeződését szabályozó DNS-metilációban megfigyelhető gyorsított öregedési jelekkel. Ezeket a változásokat a stresszhormonok, például a kortizol segítheti elő. Zannas csapata megállapította, hogy nőknél a magasabb kortizolszint alacsonyabb DNS-metilációval, valamint a tumornekrózis-faktort (TNF) kódoló gén expressziójának fokozódásával állt összefüggésben (utóbbi egy gyulladással kapcsolatos jelátviteli molekula).

Mások állatokon tanulmányozták ezeket a folyamatokat. Bár az állati stresszmodelleknek vannak korlátai – többek között az, hogy az emberi stresszfaktorok sokkal összetettebbek és számos társadalmi, pszichológiai és biológiai tényezőt magukban foglalhatnak –, ezek a vizsgálatok olyan mechanisztikus betekintést kínáltak, amelyet emberi vizsgálatokban nehéz megvalósítani. Alessandro Bartolomucci, a Minnesotais Egyetem biológusa társaival például feltárta, hogy

Azt is megállapították, hogy az ilyen típusú nehézségeknek való kitettség összefüggésbe hozható az életkorral kapcsolatos molekuláris változások, például az elöregedéssel kapcsolatos jelek felhalmozódásával.

Egy 2024-es, hím egereken végzett vizsgálatban Bartolomucci csapata kimutatta, hogy a korai életkorban viszonylag rövid ideig tartó szociális stressz a sejtek öregedésének egyik kulcsfontosságú markerének, a p16 szintjének emelkedéséhez vezetett az agyban, a zsírszövetben és az immunsejtekben. Ezek a változások csak a szociális stressz hatására jelentkeztek: azok az állatok, amelyeket fizikai korlátozásnak tettek ki, azaz egy hónapig napi három órára kis csövekbe zárva tartottak, nem mutattak p16-felhalmozódást.

Snyder-Mackler csapata hasonló vizsgálatokat végzett rhesusmajmokon. Ezek az állatok csoportokon belül hierarchiát tartanak fenn, az újonnan érkezők alacsonyabb szociális rangba kerülnek. Így az állatok csoportokba való egymást követő bevezetésével a kutatók megvizsgálhatták a szociális státusz egészségre gyakorolt hatását. Megállapították, hogy a szociális stressz többféle módon hat az immunrendszerre. Az alacsonyabb státuszú majmok immunsejtjeiben a gyulladással kapcsolatos gének expressziójának fokozódásához vezetett.

A csapat még nem vizsgálta, hogy ezek a változások hogyan befolyásolják az élettartamot – a makákók körülbelül 30 évig élnek, ami megnehezíti a kérdés vizsgálatát, magyarázza Snyder-Mackler. „Most már rendelkezünk jól megalapozott, nemzetközi erőfeszítéseknek köszönhető eredményekkel, amelyek azt mutatják, hogy a krónikus stressz sejtek szintjén hatással van az öregedés minden jellemzőjére” – mondja Epel.

A nagy karmester

Ezek az eredmények egyértelmű agyi kapcsolatra utalnak, ami nem is meglepő, hiszen az agy részt vesz a szervezet pszichológiai és fizikai stresszre adott reakcióinak szabályozásában. Eddig azonban nem volt olyan modell, amely az eredményeket egységes hipotézisbe foglalta volna, vagyis hogy az agy hogyan irányíthatja ezeket a folyamatokat. Picard és kollégái úgy vélik, hogy agy-test energiamegtakarítási modelljük keretet adhat ahhoz, hogy megértsük, hogyan terjedhet a stressz hatása az agyból a testbe.

Csapatuk még egy molekulára is rátalált, amely fontos szerepet játszhat az öregedéssel járó anyagcsere-folyamatokban: ez a növekedést differenciáló faktor 15 (GDF15). A GDF15 egy citokin, vagyis sejtek közötti hírvivő, amelyet egyes kutatók az emberi öregedés kulcsfontosságú tényezőjének tartanak. Összefüggésbe hozták az öregedéssel kapcsolatos folyamatokkal, többek között a sejtek elöregedésével és a sejtek energiaellátásáért felelős mitokondriumok diszfunkciójával, valamint az Alzheimer-kórhoz hasonló, időskorral összefüggő betegségekkel.

A molekula szintje emelkedik különböző krónikus fizikai és mentális betegségek esetén, és szerepet játszik a terhességgel, rákkal és más állapotokkal összefüggő hányingerben és étvágytalanságban is. Bár a GDF15-öt számos szerv választja ki, receptorai csak egy helyen, az agyban találhatók meg. Ezen eredmények alapján egyes kutatók úgy vélik, hogy a GDF15 lehet felelős a sejtek stresszéről szóló jelek agy felé való továbbításáért.

Picard csapata egy idén, egyelőre preprintben közzétett tanulmányukban arról számolnak be, hogy az emberi vérben és a nyálban pszichológiai stressz hatására emelkedik a GDF15 szintje. Ez azt sugallja, hogy az agy-test energiamegtakarítási modell legalább az egyik útvonalat megmagyarázhatja, amelyen keresztül a pszichológiai stressz – amely Picard szerint szintén energiaigényes folyamat – elősegítheti az öregedést.

Az agy-test energiamegtakarítási modell számos okból ígéretesnek tűnik, mondja Bartolomucci, például számos öregedéssel kapcsolatos jelenséget keretbe foglal. Hozzáteszi, hogy bár valószínűleg nem egyetlen molekula az öregedés komplex folyamatának egyetlen mozgatórugója, a GDF15 az egyik legérdekesebb elem, amely szerepet játszhat ebben.

A kutatók folyamatosan keresik azokat a gyógyszeres és egyéb, például viselkedési terápiákat, amelyekkel mindezek alapján hosszabb és egészségesebb életet biztosíthatnak az embereknek. Epel és csapata például azt vizsgálja, hogy az olyan tevékenységek, mint a testmozgás, hogyan enyhíthetik a stressz életkori hatásait.

Az eredmények szintén fontos következményekkel járhatnak az öregedésgátló gyógyszerek jelenleg is folyó klinikai vizsgálataira: sok kutató szerint fontos lesz a stresszt faktorként figyelembe venni, amikor ezeket a kezeléseket embereknél tesztelik.

Jelenleg még rengeteg kérdés vár megválaszolásra a témával kapcsolatban. A jövőbeli kutatások egyik fontos irányvonala lesz annak feltárása, hogy a stresszfaktorok típusai és időzítése milyen hatással lehetnek az öregedés folyamatára, valamint hogy a különböző életkorral kapcsolatos biológiai változások hogyan és mikor kerülnek átfedésbe egymással. Ahogy Epel mondja: