Az állatok jelentős részében a szaglás a látásnál is fontosabb érzéknek számít: a szagok által találják meg táplálékukat, kerülik el a veszélyt és találnak párt maguknak, a szagok dominálják, hogy mit érzékelnek a világból, és hogy hogyan viselkednek. Vagyis a szagokét a főszerep abban, hogyan értelmezik a környezetükből érkező információkat, és hogyan reagálnak ezekre.
„Az, hogy biológiai lényekként hogyan kerülünk kémiai interakciókba környezetünkkel, alapvető fontosságú magunk és a világban való létezésünk megértéséhez”
– mondja Bob Datta, a Harvard orvosi karának neurobiológusa.
A szaglás azonban ennek ellenére a legkevésbé ismert érzékünk, nem kis részben azért, mert már a bemeneti jelek is rendkívül összetettek. Amit egy szagként vagy illatként érzékelünk, például a reggeli kávé illatát, az eső szagát egy nyári vihar előtt, vagy egy sampon, illetve parfüm illatát, gyakran több száz különböző molekula együttese adja ki. A vadon élő állatoknál a rendkívül sokféle szagjel közötti eligazodás a túlélés záloga, ugyanakkor ezzel korlátozott számú és típusú olfaktorikus idegsejt révén kell megbirkóznia. Ez pedig csak úgy lehetséges, ha egy-egy receptor többféle, látszatra nagyon különböző szagmolekulára is képes reagálni.
Ez a sokoldalúság viszont ellentétben áll a ligandumok és receptorok közti reakciók hagyományos kulcs-zár modelljével, amit a középiskolában mindannyian megtanultunk. Vagyis hogy ezek a reakciók magas szinten szelektívek: adott egy receptor, amelyhez egy specifikus alakú molekulának kell csatlakoznia, hogy ennek hatására megváltozzon a fehérje szerkezete, és beinduljon egy folyamat.
A Rockefeller Egyetem kutatói nemrégiben fontos lépést tettek a szaglás működésének jobb megértése felé: preprint tanulmányukban elsőként jelenítették meg molekuláris szinten, hogyan köt meg egy szagreceptor egy szagmolekulát. Ezzel a szaglást kutatók egyik több évtizedes álmát valósították meg.
„Kétségtelenül rendkívül fontos munkáról van szó. Bár a receptorokat hosszú ideje ismerjük, eddig senki sem lehetett ténylegesen tanúja annak, hogy mi történik, amikor egy szagmolekula kapcsolódik a receptorhoz” – mondja Datta.
Az eredmények pedig máris sokat segítenek annak megértésében, hogyan birkóznak meg az állati orrok azzal a rengeteg szaggal, amely körülveszi őket.
Az eredmények egyúttal a receptorok működésével kapcsolatban is általános érvényű, messzire vezető újdonságokat villantanak fel, amelyek alapvetően átformálhatják a kémiai percepcióval, az idegrendszer működésével és az ezek kapcsán felmerülő gyakorlati problémákkal (pl. célzott gyógyszeres terápiák vagy rovarriasztók fejlesztése) kapcsolatos ismereteinket.
Kényes egyensúly
Az elmúlt évtizedekben több hipotézis is felmerült azzal kapcsolatban, hogyan képesek a szaglóreceptorok ennyire flexibilisen működni. Egyes kutatók úgy vélték, hogy a receptorok csak a szagmolekulák egy jellegzetességére, például azok formájára vagy méretére reagálnak, és az agy ezen információk kombinálása révén azonosítja a szagokat. Mások azt feltételezték, hogy az egyes receptorok több kötőhellyel is rendelkeznek, és így többféle különböző molekula is képes kapcsolódni hozzájuk. Ahhoz, hogy kiderüljön, melyik felvetés áll közelebb a valósághoz, meg kellett vizsgálni a receptor tényleges szerkezetét.
A Rockefeller Egyetem kutatói ennek érdekében az ugró ősrovarokhoz fordultak. Ezek egy korai rovarrend, amely azért érdekes a szaglás kutatás szempontjából, mert tagjai rendkívül egyszerű szaglóreceptor-rendszerrel rendelkeznek. A rovarokban a szaglóreceptorok ioncsatornák, amelyek a szagmolekula megkötődésére válaszul aktiválódnak. Ezek a szaglásban résztvevő ioncsatornák valószínűleg a legváltozatosabb ilyen típusú molekulák a világon: a rovarfajok között több millió különféle változatuk létezik.
A rovaroknak ilyen körülmények között nagyon óvatosan kell egyensúlyozniuk a generalitás és a specificitás között, fontos, hogy rugalmasan képesek legyenek detektálni rengetegféle különböző szagot, de az is, hogy elég szelektív receptorokkal rendelkezzenek a számukra legfontosabb szagok megbízható felismeréséhez. Amelyek környezetenként és fajonként eltérőek lehetnek.
Vanessa Ruta, a kutatócsoport vezetője elmondása szerint kollégáival úgy vélték, hogy első körben a strukturális megközelítés lesz a legérdekesebb a probléma alaposabb feltárására. A fehérjék molekuláris térszerkezetének felderítését segítő hagyományos módszerek azonban a szaglóreceptorok esetében nagyon nehezen alkalmazhatók, mivel ezek a fehérjék hajlamosak összeesni, deformálódni és abnormálisan viselkedni az ilyen elemzésekhez szükséges körülmények között. A legújabb technikáknak, különösen a krio-elektronmikroszkópiának köszönhetően azonban új utak nyíltak ezen nehezen vizsgálható proteinek vizsgálatára.
Egyméretes receptorok
Ruta és társai három különböző konfigurációban vizsgálták egy ugró ősrovar egyik szaglóreceptorát: önállóan (az alábbi képen a-val jelölve), amikor megkötött egy gyakori szagmolekulát, az eugenolt (b), illetve amikor a DEET (N,N-dietil-meta-toluamid) nevű, számtalan rovarriasztóban megtalálható molekulát kötötte meg (c). A fehérjéről részletes felvételeket készítettek, majd atomról atomra összevetették a három állapotot, hogy megértsék, hogyan nyitotta meg a szagmolekula az ioncsatornát, és hogyan lehetséges, hogy egyetlen receptor ennyire eltérő szerkezetű és méretű molekulák megkötésére is képes.
„Kifejezetten gyönyörű, amit láttunk” – mondja Ruta. A kutatók vizsgálatai szerint bár a DEET és az eugenol között molekuláris szempontból nem sok hasonlóság lelhető fel, mindkét szagmolekula ugyanazon a helyen kötődött a receptorhoz.
Ez a hely egy mély, egyszerű geometriájú zseb volt, amelyet különféle laza, gyenge interakciókra képes aminosavak „béleltek”. A két szagmolekula ezekhez kapcsolódva kötődött a zsebbe, gyakorlatilag kiválogatva magának a megfelelő aminosavakat a kínálatból.
A vizsgálati adatok nyomán készült számítógépes modellek alapján továbbá úgy tűnik, hogy mindkét molekula többfajta orientációban is képes kötődni a receptorhoz. Ehhez egyébként egy sor más, a kísérletek során nem tesztelt molekula is kapcsolódhat hasonló módon, míg a molekulák egy másik csoportja nem képes aktiválni a receptort.
Vagyis nincs szó kulcsról és zárról, hanem inkább egy olyan rendszer működik, amelyben a receptor egyfajta „egyméretes” rendszerben üzemel, amely sok molekulának jó, másoknak meg nem.
A receptor tehát nem specifikus szerkezeti sajátságokat detektál, hanem sokkal holisztikusabb módon ismeri fel a molekulákat, mondja Ruta. Amikor a kutató és kollégái megváltoztatták a receptor zsebét, azt találták, hogy már egyetlen aminosav módosítása is alapvetően megváltoztatja, hogy mi és hogyan képes kötődni, és mi nem. Ilyen módon teljesen át lehet konfigurálni a receptor működését. A zseb kiszélesítésével például a DEET erősebben kötődött, míg a kisebb méretű eugenol kevésbé volt képes aktiválni az ioncsatornát.
Mindez megmagyarázhatja, hogyan lehetséges, hogy a rovarok szaglóreceptorai ennyire sokfélék, és ennyire sokféle irányba képesek gyorsan fejlődni. Ezt a receptor nagyobb léptékű szerkezete is segíti: a vizsgálatok szerint abban egy központi pórust négy lazábban kötődő alegység vesz körbe, akár egy virág szirmai. A központi régió, vagyis a tényleges ioncsatorna állandó marad, de a szirmok apró módosulásai képesek teljesen áthangolni a receptort, amely így könnyen alkalmazkodik a változó körülményekhez. Ez a fajta rugalmasság valószínűleg jelentős előny evolúciós szempontból, hiszen minden faj számára fontos, hogy gyorsan fel tudja ismerni az új szagmintázatokat.
Ígéretes kezdet
Ruta csapatának eredményei csak a kezdetet jelentik a szaglás összetett rendszerének megértésében. A most vizsgáltnál jobbára csak bonyolultabb szaglóreceptorok léteznek, és könnyen lehet, hogy ezek jóval specializáltabbak, mint az ugró ősrovarok receptorainál. Az emlősöknél pedig a szaglóreceptorok még csak nem is ioncsatornák, hanem egészen más típusú fehérjék, így ezek működésének felderítéséhez újabb vizsgálatokra lesz szükség.
Mindez persze nem kisebbíti a friss eredmények jelentőségét, hiszen ez az első alkalom, hogy sikerült ilyen részletességgel vizsgálni és felvázolni egy szaglóreceptor működését.
De Ruta is úgy véli, hogy az általuk megfigyelt mechanizmus valószínűleg csak egy a sok közül, és a szagok felismerésére másfajta molekuláris megoldások is léteznek az élővilágban.
Az eredmények ráadásul túlmutatnak a szaglás mechanizmusán. A testben másutt is rengeteg olyan receptor van, amely többféle molekulát is képes megkötni, például természetes neuromodulátorokat és különböző érzéstelenítő hatású hatóanyagokat is. Érdekes lesz felderíteni, hogy ezek esetében hogyan zajlik a kötődés, és mennyire (illetve miben) kell specifikusnak lenniük a molekuláknak az adott receptor aktiválásához. Elképzelhető, hogy ezek másutt lévő, többféle molekulára reagáló receptorok is hasonló, „egyméretes” rendszerben működnek. És ebben az esetben például a hatóanyagfejlesztésnél nem feltétlenül arra kell koncentrálni, hogy a természetes ligandumhoz szerkezetileg nagyon hasonló molekula készüljön.
A rovarok szaglóreceptorainak gyors alkalmazkodóképessége pedig arra is rávilágít, miért olyan nehéz hatékony rovarriasztókat fejleszteni, és talán abban is segíthet, hogyan lehet ezt a problémát jobban megközelíteni.
Végül, de nem utolsó sorban, Ruta és társai munkája fontos információkkal járul hozzá ahhoz a sok évtizedes vitához is, hogyan működik a leghatékonyabb rovarriasztó szer, a DEET, amelynek hatásmechanizmusával kapcsolatban eddig csak találgattak a szakértők. Egyesek úgy vélték, hogy egyszerűen büdös a rovaroknak, vagy blokkolja a szaglást, és ezáltal hat. Az új adatok fényében azonban inkább az tűnik valószínűnek, hogy a DEET egyszerre sokféle különböző receptort aktivál, és jelentéssel nem bíró szagjelekkel árasztja el a rendszert, így zavarva össze szaglást.
