1. oldal

Bár a paracetamol, teljes nevén a para-acetamino-fenol kétségkívül minden idők egyik legnépszerűbb fájdalom- és lázcsillapítója, a szakértők a mai napig nem egészen biztosak abban, hogyan is működik a szer. Az ezzel kapcsolatos évtizedes kutatás számtalan elméletet szült. Egyesek szerint az anyag a gyulladás és a fájdalom terjedését lehetővé tevő jelzőmolekulák működését gátolja valamilyen módon. Mások úgy vélik, hogy a központi idegrendszer neuronjainak ingerület-átvitelét blokkolja a paracetamol. Egyelőre azonban egyik nagyobb elmélet hívei sem voltak képesek kellően meggyőző bizonyítékokkal megtámogatni teóriájukat.

Első pillantásra úgy tűnhet, hogy a dolog nem is annyira fontos. A paracetamolt évtizedek óta alkalmazzák, kétségkívül hatásos, így tehát felmerülhet a kérdés, hogy miért is fontos nekünk azt tudni, hogy pontosan hogyan működik. A természetes kíváncsiságon túl ennek egy nagyon komoly praktikus oka is van: a paracetamol túladagolása máj- és veseproblémákat okoz. Mivel pedig a gyógyszer esetében a biztonságos dózis és a túladagolás közti sáv nagyon szűkösnek mondható, viszonylag gyakran megtörténik, hogy a hatóanyag szedését túlzásba vivő páciensek súlyos májkárosodással kötnek ki a sürgősségi osztályon. A halálos végkimenetel sem ritka, az Egyesült Államokban évente átlagosan 150-en halnak bele a paracetamol túladagolásával kapcsolatos szövődményekbe.

Ez utóbbi azonban úgy tűnik, hogy egészen más kategóriába esik. Amikor John R. Vane a hetvenes években megfejtette az aszpirin hatásmechanizmusát, azt a javaslatot tette, hogy a paracetamol is hasonlóan működhet, vagyis a központi idegrendszerben akadályozza meg a prosztaglandinok termelődését. Az elképzelés aztán hosszú ideig meghatározónak bizonyult tudományos körökben. 2002-ben aztán a biokémikusok felfedezték, hogy a két korábban ismert ciklooxigenáz mellett az enzimnek létezik egy harmadik variánsa is (COX−3), amely elsődlegesen az agyban található meg, és látszólag érzékenyebb a paracetamolra, mint a másik két változat. Ezzel úgy tűnt, hogy meg is oldódtak a paracetamollal kapcsolatos problémák.

Rövidesen azonban gondok merültek fel a „mindent eldöntő” kísérlettel kapcsolatban. Kiderült ugyanis, hogy az eredmények csak a kezdeti tesztek során használt, kutyákban található ciklooxigenázokra igazak, az enzim emberi változata esetén azonban egyáltalán nem helytállóak. „Úgy gondolom, hogy a hatásmechanizmus továbbra is rejtély, számomra legalábbis biztosan” – mondta le Daniel L. Simmons, a Brigham Young Egyetem kutatója, az említett COX−3-kutatás egykori vezetője.

Biztos válasz azóta sem született az ügyben. A jelenleg legnépszerűbb hipotézis szerint a paracetamol csak bizonyos feltételek mellett képes a COX-enzimek gátlására. Egy 2006-os kutatás eredményei szerint ezen feltételek egyike, hogy a hidorgénperoxid-szint lokálisan alacsony legyen. Mivel ez utóbbi anyag mennyisége a szervezet különböző részein igen eltérő lehet, ez megmagyarázhatja azon laboratóriumi megfigyeléseket, amelyek szerint a paracetamol egyes sejtekre és szövetekre jobban hat, mint másokra.

A ciklooxigenáz enzimek két aktív hellyel rendelkeznek: a peroxidáz-hellyel és a ciklooxigenáz-hellyel. A paracetamolon kívüli nem szteroid gyulladáscsökkentők a ciklooxigenáz-helyet blokkolják, elképzelhető azonban, hogy a paracetamol a másik aktív helyen fejti ki működését, megakadályozva a tirozin gyökök keletkezését. Ha a hidrogénperoxid-szint kellően magas az adott szövetben, paracetamol jelenlétében sem szűnik meg a gyökök képződése, vagyis a hatóanyag nem lesz képes a fájdalom csillapítására. Olivier Boutaud, a Vanderbilt Egyetem kutatójának, és a teória egyik kidolgozójának meggyőződése, hogy pusztán a ciklooxigenáz enzim működésének gátlása révén leszorítható lehet a láz és csökkenthető a fájdalom. Ő is úgy véli azonban, hogy ezen enzimeken kívül más is szerepet játszhat a gyulladásos, fájdalmas folyamatokban.

2. oldal

A paracetamollal kapcsolatos elméletgyártásnak azonban ezzel egyáltalán nincs vége. Peter Zygmunt és Edward Högestätt, a svédországi Lund Egyetem kutatói nemrégiben újabb elképzelésekkel álltak elő a hatóanyag működésével kapcsolatban. A szakértők a paracetamolból képződő vegyületek hatását vizsgálták a központi idegrendszer sejtjeire. A metabolitok egyike, az AM404 a jelek szerint mind a ciklooxigenáz enzimekre, mind a fájdalom jelátvitelében szintén fontos szerepet játszó endokannabinoid rendszerre hat.

Zygmunt és társai az elmúlt öt év során megmutatták, hogy a paracetamol két különböző ioncsatornát aktivál az agyban és a gerincvelőben (TRPV1, TRPA1), amelyek mindegyike bizonyos kannabinoid (vagyis a vadkender hatóanyagához hasonló szerkezetű) molekulákra is reagál. A kutatók génmódosítások révén egerekben megszűntették a TRPA1-receptorokat, és igazolták, hogy ezen állatokban a paracetamol a továbbiakban nem volt képes segíteni a fájdalom enyhülését.

A TRP-receptorok alapesetben a fájdalomérzet létrehozásában játszanak szerepet, például az olyan anyagok jelenlétében, mint az erős paprikában található kapszaicin. Aktiválásuk tehát a furcsa módszernek tűnik a fájdalom enyhítésére, de ha a paracetamollal kapcsolatos eddigi kutatásokból kiderült valami, annyi bizonyosnak tűnik, hogy a hatóanyag nem a megszokott jelátviteli útvonalakon keresztül fejti ki hatását, mondja Zygmunt.

„Véleményem szerint az endokannabinoid rendszerrel kapcsolatos eredmény fontos lehet a végső válasz megtalálásában” – mondja Lawrence J. Marnett, a Vanderbilt Egyetem szakértője, aki a ciklooxigenáz enzimek és az említett jelátviteli rendszer kapcsolatát vizsgálja. Kollégái segítségével annyit már kiderített, hogy a COX−2 egerekben való gátlása az endokannabinoid rendszer fokozott működésének köszönhetően csökkenti az állatok szorongásos tüneteit. Ráadásul több kutatás is igazolta, hogy az 1-es típusú kannabonoid-receptor gátlásával a paracetamol hatástalanná válik az egerek fájdalmának csillapításában.

A paracetamol egy másik potenciális célpontja a központi idegrendszer egyik fontos neurotranszmittere, a szerotonin lehet. Alain Eschalier, a franciaországi Auvergne-i Egyetem kutatója igazolta, hogy amennyiben a kísérleti állatokban egy másik hatóanyaggal blokkolják a szerotonin-receptorokat, a paracetamol fájdalomcsillapító hatása megszűnik. A kísérletet emberi önkénteseken is végrehajtották, és esetükben is megfigyelhető volt a paracetamol hatástalanná válása. Biztosat azonban még nem lehet mondani az eredményekkel kapcsolatban, mivel a gátlásra használt anyag a szerotonin receptorán túl más receptorokra is hat, így egyelőre nem világos, melyik blokkolása eredményezte a paracetamol semlegesítését.

Ha magukban a teóriákban nem is, abban egyetértenek a kutatók, hogy a munka folytatása létfontosságú. És nem is feltétlenül azért, hogy kiderüljön, miért okoz májproblémákat a hatóanyag túladagolása. Simmons például úgy véli, hogy mivel világszerte rengetegen használják a paracetamolt, minden apróság kiderítése létfontosságú lehet annak működésével kapcsolatban. „Olyan rejtett, egyelőre ismeretlen, hosszú távú hatásokra gondolok, amelyet a hatóanyag rendszeres szedése válthat ki” – mondja a kutató.

Zygmunt ugyanakkor úgy véli, hogy bár elképzelhető, hogy a paracetamol hatásának pontos lépéseire sosem derül fény, a hatóanyag kapcsán folytatott kutatások rengeteg újdonságra vezethetik rá a szakértőket a fájdalomcsillapítás különféle módozataival kapcsolatban. Garry G. Graham, az Új-Dél-Walesi Egyetem vendégprofesszora szintén ezen a véleményen van. A kutató szerint kellő mennyiségű információ felhalmozásával lehetőség nyílhat arra, hogy a paracetamolhoz hasonló hatású, de annál biztonságosabb hatóanyagokat hozzanak létre. Annál is inkább esélyes lehet ez, hiszen évtizedekkel ezelőtt a paracetamol maga is hasonló karriert futott be: a súlyos vesekárosodást okozó fenacetin helyett kezdték használni annak egyik aktív metabolitját.

További rejtélyt jelent, hogy más nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel ellentétben a paracetamol nem igazán hatékony a gyulladásos folyamatok mérséklésében, így sokan kategorizálását is megkérdőjelezik (bár ez esetben kérdéses, hogy akkor mégis mi más lehet a hatóanyag). Robert B. Raffa, a Temple Gyógyszerészeti Egyetem munkatársa szerint a hatóanyag kutatásával talán az a legnagyobb probléma, hogy mindenki csak a saját szűkebb szakterületére eső kérdésekre koncentrál: „Azt hiszem, ha minden eredményt összeraknánk, megtalálhatnánk a teljes választ.”