Michael Levin épp csak elkezdett dolgozni gyermekek fertőző betegségeivel foglalkozó orvosként Londonban, amikor sürgős hívást kapott egy máltai kórházból. Az 1980-as évek elején jártunk, és egy kisfiút hoztak be súlyos fertőzés tüneteivel, amely elterjedt a testében, és több szervét és szövetét károsította. Az orvosok azonban nem találtak nyomát a kórokozónak. A fiút végül Levin kórházába szállították további vizsgálatokra, és a kutató meglepetésére a kórokozó egy közönséges baktériumnak bizonyult: a Mycobacterium fortuitum volt a felelős, amely a vízben és a talajban él, és általában teljesen ártalmatlan. „Mindenki ki van téve ennek a baktériumnak, de szinte senki sem betegszik meg tőle” – mondja Levin, aki jelenleg az Imperial College Londonban dolgozik. Az agresszív kezelés ellenére a beteg végül elhunyt.

Ez az eset számos kérdést vet fel egy olyan problémával kapcsolatban, amely évtizedek óta foglalkoztatja az orvosokat, vagyis hogy miért lesznek egyesek súlyosan betegek olyan fertőzések miatt, amelyek mások észre sem vesznek? Mi az, ami egyesek immunrendszerét fogékonnyá teszi? És hogyan befolyásolhatják ezek a különbségek az orvosok betegségmegelőzési és -kezelési módszereit?

A vizsgálatok során kiderült, hogy a máltai fiúnak volt egy testvére és egy unokatestvére is, akik szintén súlyosan megbetegedtek a mikobaktériumoktól. Évekig tartó kutatások után Levin és kollégái végül azonosították, mi okozta ezeknek a gyerekeknek a súlyos megbetegedését: egy genetikai mutáció, amely az interferon-γ, egy immunmolekula receptorát érintette. A molekulának számtalan funkciója van, többek között a gyulladás szabályozása. Nem sokkal később egy francia kutatócsoport felfedezte, hogy hasonló mutációk felelősek egy másik mikobaktériumfaj által okozott ritka súlyos betegségért is. A kérdéses fajt ráadásul gyengített formában a tuberkulózis elleni vakcinában használták.

Nyilvánvalónak tűnhet, hogy az egyes emberek immunrendszerének különbségei befolyásolhatják, hogy mennyire vagyunk képesek leküzdeni a kórokozókat. De ezen variabilitás konkrét okainak feltárása lehetővé tette a kutatók számára, hogy módot találjanak olyan súlyos fertőzések kezelésére – sőt megelőzésére –, amelyek korábban véletlenszerűnek tűntek, mondja Isabelle Meyts, onkológus és immunológus, aki az IEI-ket tanulmányozza a KU Leuven egyetemen.

Ezek a felfedezések máris elkezdték megváltoztatni a klinikai gyakorlatot, például lehetővé téve az orvosok számára, hogy genetikailag szűrjék a betegeket a releváns mutációk szempontjából, vagy pótolják a hiányzó immunfaktorokat. A kutatók pedig tovább dolgoznak azon, hogy feltárják a genetikai tényezők fertőző betegségekhez való hozzájárulásának módjait. „Egyre világosabb, hogy vannak örökletes tényezők, amelyek előre jelzik, hogy ki fog súlyos reakciókat mutatni” – mondja Michael Abers, a Montefiore Einstein kórház fertőző betegségeket kutató orvosa.

A kórokozótól a gazdaszervezetig

A betegségek mikrobiológiai elmélete, amelyet Louis Pasteur fogalmazott meg a 19. században, forradalmi volt. Az a felismerés, hogy szabad szemmel láthatatlan mikroorganizmusok betegíthetik meg az embereket, olyan közegészségügyi intézkedéseket ösztönzött, mint a jobb higiénia, az oltások és az antimikrobiális gyógyszerek, amelyek drasztikusan javították a fertőző betegségekben szenvedők esélyeit.

De még ezen eszközök mellett is vannak olyanok – különösen a gyermekek és az idősek –, akik olyan fertőzésekben betegednek meg és olykor meg is halnak, amelyek általában megelőzhetők vagy jól kezelhetők. Ez arra utal, hogy a fertőző betegségek elleni küzdelemben a kórokozókra való összpontosítás korlátozott hatékonyságú. Az 1950-es években néhány kutató már felhívta a figyelmet a gazdaszervezet fontosságára, különösen azokban az esetekben, amikor általában ártalmatlan mikrobák okoztak betegséget. Azóta felfedezték, hogy a fertőzésre való hajlam legfontosabb meghatározó tényezői az ember génjei lehetnek.

A fertőzés kimenetelét meghatározó genetikai mutációk egyik legismertebb példája a súlyos kevert immunhiány (SCID), egy örökletes betegség, amelynek következtében az immunrendszer nem működik, és amely több mint egy tucat gén mutációjához kapcsolódik. Kezelés nélkül általában kétéves kor előtt halálhoz vezet. Szerencsére az SCID ritka, becslések szerint 50 000 születésből 1 esetben fordul elő. Az immunrendszerben problémákat okozó örökletes mutációk azonban sokkal gyakoribbak. Az elmúlt évtizedekben a kutatók több mint 500 génhez kapcsolódóan fedeztek fel veleszületett immunhiányos állapotokat. A fertőző betegségekre való hajlam mellett ezek a mutációk más immunrendszeri rendellenességekben is szerepet játszanak, például autoimmun betegségekben és allergiákban.

Bár egyes IEI-k általános sebezhetőséget okozhatnak a kórokozókkal szemben, a legtöbbjük csak bizonyos mikroorganizmusokkal, például a mikobaktériumokkal, a madárinfluenza-vírussal, a herpes simplex vírussal és a Neisseria meningitidis baktériummal kapcsolatban jelent veszélyt.

„Minden fertőzésnek más és más mechanizmusai vannak. És nem meglepő, hogy különböző gének felelősek a különböző fertőzésekért” – mondja Steven Holland, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetének (NIH) fertőző betegségekre szakosodott orvosa. Az eddig megismert mutációk általában súlyos betegségeket okoznak, bár néhányuk visszatérő, enyhébb fertőzésekkel hozható összefüggésbe.

Ráadásul vannak olyan gének is, amelyek fokozzák az ember képességét a kórokozók elleni védekezésre. Például a fehérvérsejtek felületén található CCR5 receptort kódoló gén mutációja ellenállóvá teszi az embereket a HIV-vel szemben (bár ezzel párhuzamosan növeli a nyugat-nílusi vírussal való súlyos fertőzés kockázatát). A FUT2 fehérje génjének mutációi pedig segítenek leküzdeni a norovírust, egy nagyon fertőző gyomor-bélrendszeri fertőzést.

Táguló univerzum

2020-ban, a COVID-19 járvány csúcspontján, egyértelmű volt, hogy míg néhány fertőzött súlyosan megbetegszik, mások alig éreznek tüneteket. A Rockefeller Egyetem gyermekorvosa és immunológusa, Jean-Laurent Casanova vezette hatalmas tudóskonzorcium felfedezte, hogy a súlyos COVID-19-ben szenvedő emberek körülbelül 10%-a hordozott autoantitesteket – olyan renegát fehérjéket, amelyek szembefordulnak az ember saját testével. Ezek az autoantitestek megtámadták az immunválaszt mozgósító jelátviteli molekulákat, gyengítve az immunrendszer védekező képességét.

Még nem tudni pontosan, hogy miért és hogyan alakulnak ki az autoantitestek. Néhány kutató, köztük Casanova is úgy véli, hogy ezek öröklött vagy szerzett mutációk eredményei lehetnek. Ő és mások azonosítottak néhány olyan mutációt, amely ezeket az autoantitesteket életre hívhatja, például különböző interferonhoz kapcsolódó gének hiányát. Hogy ezek a mutációk felelősek-e a betegségek súlyos eseteiért, az azonban továbbra is kérdés.

A kutatók még mindig dolgoznak azon, hogy megértsék, milyen komplex módon járul hozzá a genetika a fertőzések kimeneteléhez. A mutáció nem mindig teszi az embert sebezhetővé: az IEI-k viselkedése kiszámíthatatlan lehet. Sok ember hordoz immunhiányhoz kapcsolódó mutációkat anélkül, hogy valaha is tapasztalná azok hatását. És bár a legtöbb súlyos hatásokkal járó IEI gyermekkorban jelentkezik, néhány évtizedekig lappanghat. Egy még nem publikált tanulmányban Meyts és csapata azonosított egy személyt, aki gyulladásos betegséghez kapcsolódó mutációval rendelkezik, de tünetei csak SARS-CoV-2 fertőzés után jelentkeztek.

A szakértők az is vizsgálják, hogyan lehet azonosítani azon tényezőket, amelyek befolyásolják az IEI-k súlyosságát. Egy 2025-ös tanulmányban Dusan Bogunovic, a Columbia Egyetem gyermekgyógyász immunológusa és kollégái feltárták, hogy az IEI-k körülbelül 4%-ában a betegséget okozó variáns a különböző sejtekben eltérő módon fejeződhet ki. A csapat arra is bizonyítékot talált, hogy ezt a folyamatot epigenetikai mechanizmusok szabályozhatják, amelyekre környezeti tényezők hatnak. Ez arra utal, hogy nemcsak ugyanazok az IEI-k mutathatnak különböző tüneteket különböző embereknél, hanem ezeknek a mutációknak a hatása egy ember élete során is változhat, a körülményektől függően. Bogunovic csapata jelenleg olyan tényezőket keres, mint a gyulladás vagy bizonyos fertőzések, amelyek szabályozhatják ezt a változó kifejeződést.

Kezelés és megelőzés

Az immunitást befolyásoló génmutációk könyvtárát máris használatba vették a szakmabeliek. Egyre gyakoribb válik, hogy az orvosok genetikai vizsgálatot kérnek, ha valaki súlyos fertőzéssel érkezik, különösen a gyermekintenzív osztályokon. „Annyi gén van, és a genetikai szekvenálás annyira elérhetővé és olcsóvá vált, hogy szinte elsődleges vizsgálattá vált, amikor egy fiatal beteg bejön” – mondja Jennifer Puck, a Kaliforniai Egyetem gyermekgyógyász immunológusa.

A genetikai teszt fontos információkat adhat az orvosoknak a betegség kezeléséről. Ha például egy személy olyan mutációt hordoz, amely miatt hiányzik egy bizonyos immunmolekula, azt a molekulát pótolni lehet. Azok, akiknek túlzottan aktív immunválaszuk van, például autoantitestekkel rendelkeznek, gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelhetők. Azoknál pedig, akiknek immunhiányuk van, csontvelő-átültetéssel pótolhatják a hibás immunsejteket. A súlyos betegségek hosszú távú megelőzése érdekében egyre gyakrabban alkalmazzák a génterápiát is.

Ideális esetben az orvosok még azelőtt intézkednek, hogy a fertőzés kezelhetetlenné válna. Az elmúlt évtizedben az újszülöttek genetikai mutációinak szűrése sokkal elérhetőbbé vált, és ez ma már sok helyen magában foglalja a veleszületett immunhiányos állapotokkal kapcsolatos géneket is. Például a SCID esetében az újszülöttek szűrése lehetővé teszi az orvosok számára a korai kezelést, ami jelentősen javíthatja az eredményeket.

A genetikai szűrésbe bevont mutációk körének bővítésével kapcsolatban azonban figyelembe kell venni néhány fontos kérdést. Sok esetben az IEI jelenléte nem jelenti azt, hogy az adott személynek immunhiánya lesz, és még ha így is van, sok IEI jelenleg nem küszöbölhető ki. „A csecsemők szűrésével kapcsolatban számos etikai kérdés és érzelmi tényező merül fel. Ha találunk egy génvariánst, és nem tudjuk, hogy az betegséget okoz-e vagy sem, mit kezdjenek a családok ezzel az információval, és hogyan befolyásolja ez a kapcsolatukat az újszülöttjükkel?” – mondja Puck.

Puck egy olyan munkacsoport tagja, amelynek feladata meghatározni, hogy mely mutációkat vegyék fel a BEACONS projektbe, egy nagyszabású újszülött genomszűrési kísérletbe az Egyesült Államokban.

– mondja a szakértő.

Előrejelzések

Mennyire segít a genetikai alapok tanulmányozása annak meghatározásában, hogy kik vannak a fertőző betegségek kockázatának leginkább kitéve? Egyes szakértők, például Casanova és Meyts, úgy vélik, hogy a súlyos fertőzések legtöbb esetben az immunrendszert érintő, gyakran genetikai eredetű hiányosságok eredménye, amelyek vagy születéskor már jelen vannak, vagy az élet során alakulnak ki a sejtekben. Casanova szerint a mikrobák csupán kiváltó tényezők egy alapvető immunhiányos állapotban, hasonlóan ahhoz, ahogy a földimogyoró földimogyoró-allergiát válthat ki. Azoknál az embereknél, akik fertőzés következtében halnak meg, a betegség gyökerei már jóval azelőtt megvoltak a szervezetben, hogy a kórokozóval találkoztak volna.

Mások azonban rámutatnak, hogy a genetika csak az esetek kis részét magyarázza meg, és hogy más tényezők, például az egyén kórtörténete, a környezet és a fertőző mikroba jellemzői is fontosak. „Kétségtelen, hogy a genetika hatalmas szerepet játszik a fertőzések kimenetelében, de nem ez az egyetlen tényező” – mondja Holland. A kórokozók is adaptálják genomjukat, hogy hatékonyabban megfertőzhessék gazdaszervezeteiket. „Ami a fertőző betegségeket olyan érdekesé teszi, az az, hogy ilyenkor legalább két genom fejlődik párhuzamosan” – teszi hozzá a kutató.

Egyes kutatók, például Philipp Henneke, a Freiburgi Egyetem gyermekgyógyász immunológusa úgy vélik, hogy a korai immunfejlődés tanulmányozása segíthet feltárni, mi tesz egyeseket később fogékonnyá a fertőző betegségekre. Henneke részt vesz a németországi Perinatal Development of Immune Cell Topology (PILOT) nevű projektben, amelynek célja a csecsemők immunfejlődésének nyomon követése a terhesség és a szülés során, valamint az élet első néhány hetében. A kezdeményezés több mint egy tucat kutatási projektet foglal magában, amelyek célja, hogy feltárják a cirkadián ritmustól a korai életkorban bekövetkező fertőzésekig egy sor tényező hatását.

„Ha a genetikát nézzük, csak bizonyos kockázatokat lehet megállapítani, de végső soron nincs bizonyosságunk. Csak valószínűségekkel rendelkezünk” – mondja Arturo Casadevall, mikrobiológus és immunológus a Johns Hopkins Egyetem kutatója. „Fertőző betegségekkel foglalkozó orvosként láttam már 18 éves, tökéletes egészségnek örvendő fiatalokat, akik belehaltak az influenzába. Miben voltak mások, mint a többiek? Még nem tudjuk.”