Egy kisebb klinikai kísérlet tanúsága szerint a CRISPR génszerkesztéssel lehetséges úgy módosítani az immunsejteket, hogy azok felismerjék a beteg daganataira jellemző mutálódott fehérjéket. Ezeket a módosított immunsejteket biztonságosan szabadjára lehet engedni a szervezetben, ahol megtalálják és elpusztítják a célpontjukat.
A kérdéses kísérlet az első olyan kutatás, amely immár élesben igyekszik kombinálni a rákkutatás két nagyon ígéretes területét: a génszerkesztéssel személyre szabott kezeléseket, valamint a T-limfociták daganatokra „hangolását”, amit az úgynevezett CAR-T-sejtek révén valósítanak meg. A koncepciót az új vizsgálatban 16 olyan betegen tesztelték, akik többek közt emlő- és vastagbélrákban szenvedtek. „Valószínűleg ez a legbonyolultabb terápia, amelyet valaha megkíséreltek a klinikai gyakorlatban” – mondja Antoni Ribas, az eredményekről beszámoló tanulmány egyik szerzője, a Kaliforniai Egyetem rákkutatója. „Megpróbálunk egy hadsereget kiképzeni a beteg saját T-sejtjeiből.”
Ribas és kollégái a vérmintákból és a tumorból származó DNS szekvenálásával kezdték a munkát, hogy olyan mutációkat azonosítsanak, amelyek a tumorban megtalálhatók, de a vérben nem. Ezt a vizsgálatban részt vevő minden egyes beteg esetében el kellett végezni. „A mutációk minden rákos megbetegedésnél eltérőek. És bár vannak közös pontok, ezek a kisebbségben vannak” – mondja Ribas.
A kutatók ezután algoritmusok segítségével modellezték, hogy a mutációk közül melyek lehetnek képesek kiváltani a T-limfociták válaszreakcióját. „Ha a T-sejtek meglátnak valamit, ami nem tűnik számukra normálisnak, megölik azt” – mondja Stephanie Mandl, a kaliforniai PACT Pharma tudományos igazgatója, a tanulmány egyik szerzője. A szakértő hozzáteszi, hogy ez alapesetben is így működik a szervezetben, azonban azoknál a betegeknél, akik súlyos rákos megbetegedéssel orvoshoz kerülnek, az immunrendszer egy ponton elvesztette a csatát, és nem tudta megállítani a tumor növekedését.
Miután egy sor elemzéssel megerősítették eredményeiket, a kutatók olyan T-sejt-receptorokat terveztek, amelyek képesek felismerni egy-egy tumormutációt. Ezt követően ismét vérmintát vettek minden egyes résztvevőtől, majd CRISPR genomszerkesztéssel beillesztették a receptorokat a T-sejtekbe. Minden résztvevőnek gyógyszert kellett szednie, hogy csökkentse az általuk termelt, természetes immunsejtek számát, miközben a módosított sejteket infúzióval juttatták be a testükbe. Az eljárás rendkívül bonyolult, és egyes esetekben több mint egy évig is eltartott.
A 16 résztvevő mindegyike legfeljebb három különböző célpontra kiképzett módosított T-sejtet kapott. A bejuttatás után a génszerkesztett sejtek kimutathatók voltak a vérben, és a nem szerkesztett sejteknél magasabb koncentrációban voltak jelen a tumorok közelében. Egy hónappal a kezelés után a résztvevők közül ötnél a betegség stabilizálódott, ami azt jelenti, hogy a daganataik nem növekedtek. Mindössze két személynél jelentkeztek olyan mellékhatások, amelyek valószínűleg a szerkesztett T-sejtek aktivitásának tudhatók be.
Bár a kezelés hatásossága alacsony volt, a kutatók egyelőre kis dózisban alkalmazták a T-sejteket a koncepció biztonságosságának felméréséhez. Ribas bízik abban, hogy nagyobb adagban alkalmazva az eredmények is látványosabbak lesznek. Szintén fontos eredmény, hogy a kutatók menet közben számos fejlesztést végeztek a módszereken, így a következő hasonló kutatásnál már sokkal gyorsabban fog zajlani a módosított T-sejtek előállítása.
A módosított, úgynevezett CAR T-sejteket már engedélyezték egyes vér- és nyirokrendszeri rákos megbetegedések kezelésére, de a szilárd daganatok másfajta kihívást jelentenek. A CAR-T-sejtek csak a tumorsejtek felszínén kifejeződő fehérjék ellen hatásosak. Az ilyen fehérjék számos vér- és nyirokrendszeri rákos megbetegedésnél egyeznek, ami azt jelenti, hogy nem kell minden egyes rákos beteg számára új T-sejt-receptorokat tervezni.
A szakértők elmondása szerint azonban a szilárd daganatokban eddig nem találtak közös felszíni fehérjéket. Ezek ráadásul fizikai akadályt is jelentenek a T-sejtek számára, amelyeknek a daganat belsejébe is be kellene jutniuk, hogy hatásosak legyenek. A tumorsejtek néha elnyomják az immunválaszt is, egyrészt azáltal, hogy ezt elősegítő kémiai jelzéseket bocsátanak ki, másrészt azzal, hogy gyors növekedésük során felemésztik a helyi tápanyagkészleteket.
Mandl és kollégái azt remélik, hogy képesek lesznek a T-sejteket úgy is alakítani, hogy ne csak a tumorsejtek mutációit ismerjék fel, de a daganat közelében is aktívabbak legyenek. Ez például az immunszupresszív jelekre reagáló receptorok eltávolításával, vagy a T-sejtek anyagcseréjének módosításával lehet megvalósítható.
