Shop menü

TUMORTERÁPIA – SZEMÉLYRE SZABVA

Az orvostudomány eljutott odáig, hogy karnyújtásnyi közelségbe kerültek az egyes beteghez, sőt, az egyes daganatokhoz szabható terápiákat. De vajon lesz olyan cég, amelynek megéri egyesével előállítani a gyógyszereket?
Jools _
Jools _
Tumorterápia – személyre szabva

Kézműves rákgyógyítás?

Ira Mellman, a Genentech vezető onkológusa és kollégája, Lélia Delamarre először 2012-ben hozakodtak elő a svájci Roche tulajdonában lévő cég vezetőségének a személyre szabott tumorvakcinák ötletével. Koncepciójuk az immunterápián alapult, de amely jelenleg már az orvostudomány egyik legígéretesebb területe, hat évvel ezelőtt azonban még egyáltalán nem övezte megbecsülés. Az immunrendszer tumorok ellen fordítására tett kísérleteket még pár évvel ezelőtt is gyakran megkérdőjelezhető tudományosság és óriási csalódások jellemezték.

Mellman és csapata előterjesztése ráadásul túlment azon, hogy egyszerűen csak felturbózzák az immunsejteket, hogy azok a rák ellen forduljanak. A kutató és társai ehelyett olyan védőoltásokat képzeltek el, amelyeket specifikusan az egyes tumorokhoz szabnak. És bár ez a megközelítés sok szempontból még ígéretesebbnek mutatkozott, mint az immunterápia más formái, rögtön világos volt az is, hogy egy teljesen újfajta üzleti modell bevezetésére lenne szükség a megvalósításhoz. Ezeket a vakcinákat ugyanis nem lehet hagyományos módon, nagy mennyiségben gyártani, hogy aztán azokat a gyógyszertárak polcairól bármikor le lehessen emelni a kívánt szert.

Mellman és Delamarre ötlete ugyanis az volt, hogy minden oltást a betegek adott tumorjának DNS-e alapján állítanak össze. Vagyis a cégnek gyakorlatilag minden beteg számára különböző gyógyszert kell legyártani. Ezek a gyógyszerek ráadásul nem állnak rendelésre készen, ahogy a Genentech más, nagyon sikeres, hagyományos rákgyógyszerei, a Herceptin és az Avastin.

Hanem minden egyes beteg esetében egy többlépéses folyamatot kell elvégezni: biopsziát venni a tumorból, ennek genetikai anyagát szekvenálni, elemezni, majd meghatározni, hogy milyen összetételű oltóanyag az optimális a daganat ellen, végül legyártani, és a beteghez juttatni a szert.

És ha tényleg beindulnak ezek a fajta terápiák, ezt folyamatot több száz beteggel kellene végigjátszani minden héten, a lehető leggyorsabban.

A javaslatot a Genentech vezetősége érthető módon nem fogadta túl lelkesen. Az általános vélemény az volt, hogy egyrészt egyáltalán nem biztos, hogy az ilyen terápiák hatékonyan működhetnek, másrészt totális csődnek tűnt belevágni egy olyan koncepció megvalósításába, amelyben betegről betegre másfajta oltóanyagokat kell legyártani.

Galéria megnyitása

Irány a rajzasztal

Mellman és Delamarre azonban nem tört meg, hanem visszamentek a laborba, és nekiálltak adatokat gyűjteni a koncepció megvalósíthatóságának igazolásához. És a következő hónapokban sikerült is azonosítaniuk olyan specifikus célpontokat a tumorsejteken, amelyek alapján az immunsejtek könnyen megtalálják és elpusztítják ezeket. Ebben az időszakban egy sor más kutatócsoport is egyre biztatóbb eredményeket kezdett szállítani a rák immunterápiás kezelése kapcsán, így az elképzelés már nem tűnt olyan valóságtól elrugaszkodottnak, mint nem sokkal előtte. Mellman és kollégái ráadásul egy olyan terv alapjait is kidolgozták, amely révén gazdaságilag is életképessé tehető a koncepció.

A fogadtatás ezúttal már egészen más volt: engedélyt és támogatást kaptak a továbblépésre. A következő évek kutatásai olyan biztatóan alakultak, hogy 2016-ban a cég 310 millió dolláros megállapodást kötött a BioNTech nevű német vállalattal, amely időközben kidolgozott egy hatékony módszert a személyre szabott tumorvakcinák gyártására.

Tavaly decemberben a két cég egy átfogó klinikai kísérletbe vágott bele, amelyben a tervek szerint legalább 10 különböző rákbetegséget vesznek célba az oltóanyagokkal világszerte 560 betegen tesztelve azok hatékonyságát.

És nem a Genentech és a BioNTech az egyedüli, aki elindult és már jó sokat haladt is ezen az úton. 2017 végén a massachusettsi Moderna bejelentette, hogy a Merck nevű gyógyszercéggel közösen rövidesen belekezdenek egy szolid tumorok elleni vakcina emberi tesztelésébe. Egy másik cég, a Dana Farber Rákintézet és a Washington Egyetem kutatói által alapított Neon Therapeutics pedig idén májusban vágott bele egy hasonló működési elvű védőoltás egyes fázisú klinikai tesztelésébe. Utóbbi kezdeményezéshez az idén nyári elsődleges részvénykibocsátás során 100 millió dollár folyt be, döntően annak köszönhetően, hogy a befektetők nagyon optimistán álltak az új megközelítéshez.

A személyre szabott rákterápiák kapcsán ugyanis az még egyetlen esetben sem nyert igazolást, hogy ezek valóban működőképes és hatékony megoldást jelentenek. (Éppen ezért van szükség a klinikai tesztekre, amelyek során azonban első körben, ahol a legelőrébb tartó kezdeményezések tartanak, még nem is a hatékonyságot, hanem csak a szerek biztonságosságát vizsgálják.) Ezek a terápiák ráadásul valószínűleg mindig drágák lesznek, akkor is, ha sokakon alkalmazzák a kezelést.

Célkeresztben a mutációk

Az újfajta immunterápiák ugyanakkor olyat nyújthatnak, amire eddig egyetlen rákgyógyszer sem volt képes: megvan bennük a lehetőség, hogy minden egyes betegen segítsenek. A szakértők számára évtizedek óta megoldhatatlan problémának tűnt a rák legnagyobb erőssége: vagyis hogy a tumorsejtek könnyen és gyorsan mutálódnak.

Most először viszont elérhető közelségbe került egy olyan módszer kidolgozása, amellyel ez a legyőzhetetlennek hitt tulajdonság a rák ellen fordítható.

A daganatos megbetegedéseket egészséges sejtekben végbemenő mutációk okozzák, amelyek kontrollálatlan sejtosztódásra késztetik a megváltozott sejteket. A kutatók már az 1940-es években is latolgatták, hogyan lehetne az immunrendszert specifikus tumorsejtek ellen fordítani, megtanítva a szervezet védekező rendszerének, hogyan ismerheti fel a tumorsejtek jellegzetes mutációit.

Galéria megnyitása

Így aztán évtizedek óta zajlanak olyan kísérletek, amelyek során a szakértők immunsejteket távolítanak el a testből, ezeket génmódosítják, majd visszainjekciózzák a betegbe annak reményében, hogy azok majd megtalálják és elpusztítják a daganatok építőköveit. Más kutatók pedig olyan hatóanyagokat kezdtek fejleszteni, amelyek révén lekapcsolhatók a T-sejtek gátlómechanizmusai, amelyek megakadályozzák, hogy azok saját sejteket támadjanak meg.

Azok az eszközök azonban, amelyekkel lehetőség nyílhat a Genentech személyre szabott megközelítését megvalósítani, a legutóbbi időkig egyszerűen nem álltak rendelkezésre. A sejtek vizsgálatához, és a legsebezhetőbb mutációk megtalálásához ugyanis elengedhetetlennek bizonyult a génszekvenálás felgyorsulása és olcsóbbá válása. Sebezhető pontokat, vagyis az immunsejtek által felismerhető, csak a tumorsejtekre jellemző antigéneket persze korábban is találtak, de egy-egy ilyen antigén azonosítása óriási erőfeszítésekbe került, és aztán gyakran kiderült, hogy az adott támadási pont csak egyetlen beteget jellemez, mások daganatos sejtjeiben pedig nincs meg.

Az első tumorsejt teljes genomját 2008-ban, öt évvel a Humán Genom Projekt befejeződése után publikálták. Ahogy sorra egyre több daganatos sejt genetikai állományát szekvenálták és hasonlították össze az egészséges sejtek genomjával, egyre nyilvánvalóbbá vált, hogy bár minden rákos sejt több száz vagy akár több ezer mutációt hordoz, ezek többsége tumoronként eltér.

Tű a szénakazalban

2012-ben egy BioNTech-kutatók által vezetett tudóscsoport szekvenált egy, az emberi melanomasejtek modellezésére széles körben használt egér tumorsejt vonal genomját. Összesen 962 mutációt azonosítottak, majd ezek közül 563 olyan találtak, amelyek ki is fejeződnek a gének szintjén. A csapat aztán létrehozott egy olyan vakcinát, amely az említett mutációk által kódolt fehérjék közül 50 jellegzetes töredékeit tartalmazta. Ezt beadták az állatoknak, hogy megtudják, lehetséges-e ilyen módon „ráhangolni” az immunrendszert a támadásra. A kísérletek során az immunsejtek a mutációk közül 16-ot detektáltak, és ebből öt esetben született olyan immunválasz, amely során megtámadták az ezen mutációkat hordozó sejteket.

Ez volt az első konkrét bizonyíték arra, hogy a genomszekvenálást kiaknázva lehetséges hatásos tumorvakcinákat tervezni, amelyek révén az immunrendszer egyszerre több mutáció alapján azonosítja, majd meg is támadja a daganatos sejteket.

A kísérlet azonban rögtön felvetette a következő fontos kérdést is, vagyis hogy miért van az, hogy az immunrendszer egyes mutációkat megtámad, másokat viszont nem. És vajon hogyan lehetne kitalálni, hogy melyeket fogja megtámadni?

Delamarre ezen kérdések megválaszolása érdekében a Genentech saját egereinél is szekvenálta a tumorsejtek genomját. Ezekben nagyjából 1200 mutációt azonosított, amelyek az egészséges szövetben nem voltak jelen. Majd letesztelte, hogy természetes körülmények között ezek közül melyekre reagálnak a T-sejtek. Mindössze kettő olyan mutációt talált, amelyet az immunsejtek megtámadtak.

A szakértő és kollégái ezt követően azt kezdték vizsgálni, hogy miben mások ezek a mutációk, mint a többi. Rövidesen kiderült, hogy az 1200 mutációból mindössze 7 érint olyan fehérjéket, amelyek sejtfelszínen is kifejeződnek az úgynevezett humán leukocita antigén (HLA) rendszer egerekben meglévő megfelelőjének részeként. A HLA kulcsfontosságú az immunreakciókban, az immunsejtek ugyanis ennek proteinjeit detektálva azonosítják a megtámadandó sejteket.

Galéria megnyitása

Delamarre aztán azt is megvizsgálta, hogy az említett hét proteintöredék közül az a kettő, amelyet felismernek az immunsejtek, miben különleges. És kiderült, hogy ezek mutációja a legkifejezettebb: a megváltozott részek kifelé állnak, így könnyen azonosíthatók az elhaladó immunsejtek számára. A másik öt fehérje mutációi ezzel szemben el voltak rejtve, a módosult részek a sejtfelszín felé néztek vagy elbújtak a fehérje kívülről szabályosnak tűnő belsejében. Az immunrendszer tehát azokat a mutációkat támadta meg, amelyek a legkönnyebben felismerhetők voltak. Amikor pedig Delamarre beadott az egereknek egy olyan vakcinát, amely ezt a két mutációt célozta, az immunsejtek a korábbinál hatékonyabban fordultak a tumorsejtek ellen.

Ezek az eredmények voltak azok, amelyek révén Mellman és Delamarre végül sikeresen meggyőzte a Genentech vezetőségét, hogy a tumorvakcinák fejlesztése olyan biztató irányt jelenthet a gyógyászatban, amelybe érdemes befektetni.

Új módszer, új kihívások

Ahogy már említettük, a Genentech nem számít újnak a rákgyógyászatban. Első hatóanyagukat 1997-ben engedélyeztették, és azóta összesen 15 különböző gyógyszert dobtak piacra. A tumorvakcinák azonban teljesen új terepet jelentenek számukra is, hiszen ezúttal nemcsak egy újfajta terápiás szert kell kifejleszteni, hanem egészen más infrastruktúrára és logisztikára volt szükség, mint korábban. Hogy melyek lehetnek a legnagyobb buktatók, arra pedig már az első klinikai tesztek során fény derült.

A személyre szabott vakcinákat kezdetben nagyon lassan, kizárólag kézi munkával állították össze, így egy-egy oltás elkészítése nagyjából három hónapot vett igénybe.

Azóta egyes munkafolyamatokat sikerült automatizálni, így jelenleg hat hét alatt kész van egy-egy vakcina. Az idei év végére pedig négy hétre tervezik leszorítani a gyártási időt. Ahogy a gyártási idő rövidült, és nőtt a kezelt betegek száma, úgy növekedett a labor kapacitása is.

A cég jelenleg pár száz adagot tud előállítani, jövőre pedig 1500 dózist terveznek legyártani. Ha azonban az új terápia piacra kerül, a Genentechnek és a BioNTechnek évente 10–20 ezer vakcina előállítását kell megoldani. Ami azért sem egyszerű, mert a gyártás akkor sem könnyű, ha papíron már megvan a recept, mondják a kutatók. A procedúra során ugyanis több olyan lépés is akad, amelynél ha valami nem sikerül tökéletesen, az egész munkát elölről kell kezdeni.

És a gyártás nem is minden, hiszen ahhoz, hogy a vakcinákat el lehessen készíteni, először is biopsziát kell venni az adott beteg daganatából, majd ezt eljuttatni a megfelelő laborba. Amit a kezdetek kezdetén például olyan tényezők nehezítettek, hogy csak menet közben derült ki, hogy a BioNTechnél hétvégén senki sem dolgozik a laborban, így nem volt, aki átvegye a mintákat. Gondok voltak továbbá abból is, hogy a minták elvesztek szállítás közben vagy más biopsziák közé keveredtek.

Ha időben megérkezett minta a laborba, és a vakcinát is sikerült elkészíteni, a problémák még akkor sem értek véget, hiszen a gyógyszert vissza kellett juttatni a beteghez. A szállítás során pedig ismét fennállt annak a veszélye, hogy a csomag elveszik vagy sérül, vagy ahogy esetben szintén megtörtént, elakad a vámon.

Mivel jelenleg még alacsony a betegszám, ezen gondok nagy része kezelhetőnek bizonyult, mivel a kutatók képesek voltak minden egyes minta és gyógyszerdózis sorsát végigkövetni, és beavatkozni, ha probléma merült fel. Ha azonban a kezelés bekerül a klinikai gyakorlatba, ilyen malőrök nem fordulhatnak elő. Ha például egy beteg áttétes hasnyálmirigyrákkal küzd, nem biztos, hogy lesz arra idő, hogy a postán elveszett mintát pótolják, vagy kivárják, amíg az oltás vizsgálatával végeznek a vámosok.

***

A Genentech vezetői azzal kapcsolatban egyelőre becslésekbe sem hajlandók bocsátkozni, hogy mennyibe kerülnek majd a kezelések. Az biztos, hogy drágák lesznek, bár ez annyiból nem újdonság, hogy a tumorbetegségek kezelése jelenleg sem olcsó mulatság. A másik ok, ami miatt az illetékesek vonakodnak nyilatkozni, hogy annyira új technológiákról van szó, hogy nem lehet megmondani, hogyan alakulnak a költségek a következő években. A génszekvenálás ára pár esztendő alatt töredékére csökkent, a gyártási folyamaton még bőven van mit optimalizálni, és olyan új gyártástechnológiák is kifejlesztésre kerülhetnek menet közben, amelyek egyszerűsítik és olcsóbbá teszik a procedúrát.

Az azonban biztató, hogy a Genentech és BioNTech vezetői már a jelenlegi állapotában is gazdaságilag életképesnek tartják a projektet, és ahogy telik az idő, a kezdeményezés valószínűleg egyre inkább vállalható lesz pénzügyi szempontból is. Feltéve persze, hogy a klinikai tesztek beváltják a hozzájuk fűzött nagy reményeket, hiszen a korunk legígéretesebb tumorterápiája egyelőre kísérleti fázisban van. Reméljük sikerül bizonyítania.

Neked ajánljuk

    Tesztek

      Kapcsolódó cikkek

      Vissza az oldal tetejére