Ezek már célzottan olyan felmérések, amelyek célja nem az egyének szintjén megállapítani, hogy az illető fertőzött-e vagy sem, illetve átesett-e már a fertőzésen, hanem a teljes populáció szintjén képet alkotni arról, hogy mennyire terjedt el az új típusú koronavírus. Mivel az eredmények nagyon fontos szerepet játszhatnak a korlátozások feloldására vonatkozó döntések meghozatalában, érthető módon nagy figyelem fordul az ilyen vizsgálatok felé. A szakértők ugyanakkor az eddig közzétett tanulmányok alapján óvatosságra intenek különféle módszertani problémák miatt, és arra figyelmeztetnek, hogy egyelőre nem lenne szabad döntéseket alapozni az eredményekre.

A kérdéses szerológiai felméréseket olyan emberek körében végzik, akiket nem feltétlenül diagnosztizáltak előzőleg COVID-19-cel. A vérből vagy vérplazmából végzett vizsgálat során a SARS-CoV-2 ellen termelődött specifikus antitesteket igyekeznek kimutatni, ezek jelenléte ugyanis megmutathatja, hogy az illető átesett-e korábban a fertőzésen, tünetmentesen vagy enyhe tünetekkel. A kutatás célja, ahogy már említettük, hogy nagyjából kiderüljön, a népességben mennyire terjedt el a fertőzés, ami valamiféle immunvédelem kialakulását feltételezve (amire még nincs bizonyíték) megmutathatja, hogy a populáció mennyire maradt sebezhető a vírussal szemben.

A jelenlegi helyzetben azonban problematikus, hogy a piacot ellepték a különféle szerológiai tesztek, amelyek többsége nem esett át azokon a validációs vizsgálatokon, amelyek megmutathatnák, hogy ezek mennyire hatékonyak, vagyis mennyire specifikusak és szenzitívek a SARS-CoV-2 antitestjeire. A teszteléshez használt eszközökön kívül azonban a felmérések más elemeivel is vannak gondok, a járványtani szakértők és a statisztikusok például több kutatás esetében is aggályosnak találták a résztvevők kiválasztásának módját és az adatok elemzése során alkalmazott módszereket is.

A közeljövőben további hasonló eredmények tömege várható, így különösen fontos látni, hogy milyen korlátai vannak ezeknek a felméréseknek, és mennyire megbízható az a pillanatkép, amit az adott közösség átfertőzöttségéről közvetítenek.

– mondja Maria Van Kerkhove, az Egészségügyi Világszervezet munkatársa. A WHO egyébként ki is adott egy protokollt a szerológiai felmérések javasolt elvégzésével kapcsolatban, amelynek a célja pontosan az lenne, hogy ezek a vizsgálatok értékelhető eredményt adjanak és összehasonlíthatók legyenek.

Mit mutatnak az eddigi eredmények?

Az összes szerológiai felmérés úgy működik, hogy valamilyen módon kiválasztanak egy mintát egy adott populációból, a minta tagjait egyesével letesztelik, majd az eredményeket extrapolálják a népességre, így próbálva megállapítani, hogy az mennyire lehet átfertőzött, és ebből adódóan milyen mértékben élvezhet valamiféle védettséget a vírussal szemben.

A vizsgálatok egy része kifejezetten olyan gócpontokra irányult, ahol nagyon sok megbetegedés történt. Boston Chelsea nevű külvárosában például 200 embert teszteltek le az utcáról, akik közül 30 százaléknál találták nyomát korábbi fertőzésnek. Németország egyik legfertőzöttebb településén, Gangelt városában a letesztelt lakosság 14 százalékánál találtak korábbi fertőzésre utaló antitesteket egy 500 fős reprezentatív vizsgálat alapján. New York városában egy 3000 fős felmérés szintén 14 százaléknál eredményezett az antitestekre pozitív tesztet. Utóbbi esetben az élelmiszerboltokban vásárlók véletlenszerű tesztelésével végezték a felmérést.

Ami az átfertőzöttséget illeti, egyelőre ezek az eredmények jelentik a csúcsot, a szerológiai felmérések mindenütt máshol egyszámjegyű százalékos eredményt adtak. Egy nemrég közzétett genfi vizsgálat például 760 fő tesztelése alapján 5,5 százalékos pozitivitást mutatott, más kutatások pedig 2–3 százalék közöttire hozták a korábban a fertőzésen átesettek arányát a vizsgált népességben.

Ezek az eredmények némileg csalódást keltőek, mivel sokan abban bíztak, hogy mivel a SARS-CoV-2 a fertőzöttek túlnyomó részénél, a becslések szerint mintegy 80 százalékánál csak enyhe tüneteket okoz vagy egyáltalán nem vált ki tüneteket, a lakosság nagy része esetleg észrevétlenül már áteshetett a fertőzésen, így egy darabig védettséget élvezhet. Márpedig minél többen immunisak a fertőzésre, annál lassabban tud terjedni a kórokozó a rá fogékonyak között is. Azonban még a Chelseaben mért 30 százalékos átfertőzöttség is messze van a nyájimmunitástól, vagyis attól a szinttől, amikor már annyian ellenállóak a vírussal szemben, hogy az legfeljebb elszigetelt eseteket képes megbetegíteni, de járványt nem tud kiváltani.

– mondja Mike Ryan, a WHO veszélyhelyzeti programjának vezetője.

A szakértők ugyanakkor hangsúlyozzák, hogy a nyilvánosságra hozott eredmények mögött álló módszerek és a használt antitest-tesztek áttekintése még a kezdetén jár. Sok esetben olyan eredményekről van szó, amelyek nem estek át szakmai lektoráláson, egyeseket közülük sajtóközleményekben vagy úgynevezett preprint szervereken tettek közzé.

Ahogy Van Kerkhove mondja, a COVID-19 járvány kapcsán mindez egyre problematikusabb, és nem csak a szerológiai felmérések kapcsán. Elképesztő mennyiségben jelennek meg független szakmai ellenőrzés nélkül tanulmányok és eredmények. Ez olyan szempontból jó, hogy az adatok gyorsan eljuthatnak a világ más részein dolgozó kutatócsoportokhoz, ugyanakkor nagyon sok olyan munka is napvilágot lát így, amely komoly hibákat tartalmaz. És a legjobb tanulmányokban is lehetnek olyan problémák, amelyekre csak a lektorálás során derül fény, és megoldásra szorulnak a megjelenés előtt.

Már a toborzás is problematikus

Ideális esetben a hasonló felméréskhez úgy választanák ki a tesztelni kívánt embereket, hogy a minta társadalmi-gazdasági, földrajzi, életkori és etnikai szempontból is reprezentálja a népességet. Az egyik ilyen szempontból széles körben kritizált vizsgálatot a kaliforniai Santa Clara megyében végezték.

A felméréshez a Facebookon toborozták a résztvevőket, amivel a szakértők elmondása szerint az a probléma, hogy elsősorban olyanokat vonzott be, akik úgy gondolták, hogy már átestek a fertőzésen, és ezt szerették volna megerősíteni. Az így nyert eredmények azonban nem feltétlenül reprezentálják a teljes népességet, hiszen egy ilyen minta félrevezetően magasabbnak mutathatja a fertőzöttségi rátát a valóságosnál. Ami jelen esetben kifejezetten problematikus, hiszen az eredmények alapján azt hihetik az illetékes döntéshozók, hogy egy terület lakossága védettebb a vírussal szemben, mint ami a tényleges helyzet.

A reprezentatív mintavételre sokkal jobb módszer például az, amit Floridában, Miami-Dade megyében alkalmaztak, ahol a helyi áramellátó cég ügyfeleinek telefonszámai közül válogattak véletlenszerűen, majd a kiválasztott alanyokat egy előre felvett üzenettel keresték, amelyben a polgármester arra kérte őket, hogy vegyenek részt a felmérésben. Még ez a megközelítés sem tökéletes, hiszen sokan lemondhatnak a részvételről például azért, mert nincs módjuk biztonságosan eljutni a tesztelés helyszínére, vagy más okból is úgy dönthetnek, hogy kihagyják a tesztelést, mondja Erin Kobetz, a Miami Egyetem kutatója, a vizsgálat egyik résztvevője. A hasonló korlátokkal tehát tisztában kell lenni egy-egy ilyen felmérés során, folytatja a kutató, hozzátéve, hogy:

William Hanage, a Harvard járványkutatója szerint a mintavételből adódó hibákra jelen esetben a legjobb gyógyír, ha minél nagyobb létszámú a minta. Illetve minél magasabb a fertőzési ráta egy közösségben, annál pontosabb lesz a felmérés alapján kirajzolódó kép. A nagyobb átfertőzöttség ugyanis azt jelenti, hogy a véletlenszerűen kiválasztott résztvevők közt jobb eséllyel lesznek súlyosan megbetegedett, és a fertőségen enyhe tünetekkel vagy tünetmentesen átesettek egyaránt, így jobban meghatározhatóvá válik a fertőzés teljes spektruma. Alacsony átfertőzöttség esetén ellenben fennáll az a veszély, hogy az álpozitív és az álnegatív eredmények hatása fokozottan érvényesül.

Megbízhatóak az eddigi felmérések?

Az teljesen biztosra vehető, hogy sokkal többen fertőződtek meg a SARS-CoV-2-vel, mint amit a hivatalos számok jeleznek. Ez egyrészt abból adódik, hogy a PCR-tesztek korlátozott hozzáférhetősége miatt világszerte jellemzően csak bizonyos tünetek, illetve feltételek teljesülése esetén tesztelik a betegeket. Másrészt rengetegen lehetnek olyanok, akik nem betegedtek meg eléggé ahhoz, hogy orvoshoz forduljanak, vagy egyáltalán nem voltak tüneteik, és fel sem merült bennük, hogy fertőzöttek lehetnek.

A szakértők azonban erősen szkeptikusak az olyan eredmények láttán, mint például amit a sokat kritizált Santa Clara-i vizsgálat hozott, amely szerint a fertőzésen átesettek tényleges száma a 50–85-szöröse a hivatalosan megerősített esetszámnak. Amennyiben ez így lenne, a helyi kórházakban sokkal több súlyos eset lenne, állítják a hozzáértők. A becslés helyességét az is megkérdőjelezi, hogy más, jobb mintákból dolgozó felmérések csak 10–20-szoros szorzót állapítottak meg az igazolt és a tényleges esetszám között.

A felmérések kapcsán a mintavétel módján túl kritikus pontnak tűnik az is, hogy milyen tesztet használtak a kutatók. A WHO jelenleg több mint 250 antitest-tesztet tart nyilván a SARS-CoV-2 elleni ellenanyagok szűrésére, és ezeknek csak a töredéke esett át kielégítő validáláson. A gyakorlat pedig azt mutatja, hogy a piacon elérhető szerológiai tesztek jelentős része teljesen megbízhatatlan.

Persze mindenféle hasonló teszt esetén vannak hibák, mivel tökéletes teszt nem létezik. Minden teszt esetében lesznek álpozitív eredmények, amikor olyanoknál jelez antitesteket a teszt, akiknek valójában nincs ilyenjük, és álnegatív eredmények is, amikor megvannak az antitestek, de a teszt nem jelzi ezeket.

A jelenlegi helyzetben ráadásul az eddig tapasztalt alacsony átfertőzöttség mellett az alkalmazott teszt teljesítménye különösen lényeges lehet. Ezzel kapcsolatban Michael Osterholm, a CDC igazgatója vázolt fel egy érdekes magyarázatot. A szakértő arról értekezett, hogy mi van akkor, ha van egy meglehetősen jó mutatókkal rendelkező, 95 százalékos specificitású (mindössze 5 százalékos álpozitivitást produkáló) és 95 százalékos szenzitivitású (vagyis a valódi pozitívok 95 százalékát kimutató) szerológiai tesztünk, amellyel egy 1 milliós populáció körében szeretnénk vizsgálni az átfertőzöttséget.

Ha a fertőzés ennél elterjedtebb lenne a népességben, ez a teljesítményhiba egyre kevésbé befolyásolná a végeredményt. 15 százalékos (150 ezer fős) átfertőzöttség esetén például 142 500 valódi pozitív lenne, 42 500 álpozitív és 7500 álnegatív.

Mindezt a New York-i eredményekre vetítve árnyaltabb képet kaphatunk a felmérésről. A kutatást részletező tanulmány még nem jelent meg, az elvégzett teszt teljesítményadatait pedig nem tették közzé, csak annyit árultak el, hogy a szenzitivitás 93–100 százalék közötti. Ez azonban igen széles tartomány. Amennyiben a használt teszt szenzitivitása a valóságban 93 százalék körüli volt, a fertőzöttség valódi mértéke 7 százalék körülre adódna, ami a fele a közzétett 14 százalékos adatnak. Ez azt jelentené, hogy minden két pozitívnak jelzett eset közül egy valójában álpozitív.

Volt-nincs antitestek?

A szerológiai felmérések kiértékelése tehát rendkívül összetett, és messze nem úgy fest, ahogy laikusként gondolnánk, vagyis hogy a pozitív teszt valóban pozitív eredményt rejt, a negatív pedig negatívat. Ez azonban még nem minden. Ahogy már említettük, a hasonló kutatások célja, hogy feltárja azok arányát a népességben, akik enyhe tünetekkel vagy tünetek nélkül estek át a fertőzésen.

Egyes vonatkozó kutatások eredményei azonban azt sugallják, hogy elképzelhető, hogy a gyakorlatilag tünetmentes fertőzöttekben csak nagyon alacsony mennyiségben alakulnak ki antitestek, vagy egyáltalán nem mérhetők ilyenek. Ha ez így van, az mind a tesztelést, mind az eredmények értékelését tovább bonyolítaná.

Nem lehet elégszer hangsúlyozni, hogy egyelőre nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy a SARS-CoV-2 ellen termelődő antitestek hosszabb távon (pár hónapig vagy évekig) védettséget biztosítanak a vírus ellen. A virológusok többsége azonban más vírusok és antitestek vizsgálataira alapozva úgy véli, hogy ha ezek az antitestek megjelennek a vérben, az valamiféle védettséget ad, és egy következő fertőzésnél legalábbis enyhébb betegséglefolyást eredményez.

Az esetleges keresztreakciók pedig tovább komplikálják a helyzetet. A SARS-CoV-2 a koronavírusok közé tartozik, amelyek közül négy igen elterjedt a világ minden táján. Ezek egyszerű megfázást okoznak, és legtöbbünk jó eséllyel már megfertőződött legalább az egyikkel. Arról pedig megint csak nincsenek kielégítő adatok, hogy az antitest-tesztek mennyire tudnak különbséget tenni a SARS-CoV-2 elleni antitestek és a többi koronavírus ellen termelt antitestek között. Ezek potenciálisan további álpozitív eredményeket produkálhatnak, azt a hamis képzetet keltve, hogy a populáció nagyobb része esett át a fertőzésen a valóságosnál.

Ezért is nagyon fontos a tesztek megfelelő validációja, amely során a többek közt a jelenlegi járvány kitörése előtt levett, más koronavírusok antitestjeit hordozó mintákon is lefuttatják a teszteket. Ez azonban rengeteg forgalomban lévő teszt esetében elmaradt, de legalábbis nincs nyoma, hogy megtörtént volna.

***

A közzétett szerológiai felmérések alapján azonban minden bizonytalanság mellett is levonható két fontos következtetés. Egyrészt úgy tűnik, hogy ezek helyszíntől függetlenül azt mutatják, hogy a népesség túlnyomó része még nem találkozott a vírussal.

A másik fontos tény pedig, hogy ezek a felmérések jelenleg alig hasznosíthatók, ami a gyakorlati döntéseket illeti. Az antitestek jelenléte jelezheti, hogy valaki túlesett a fertőzésen. De azt továbbra sem tudjuk, hogy ezzel védetté vált-e, és ha igen, mennyi időre. Az sem világos, hogy a magasabb antitest-szint hosszabb vagy erősebb védettséget jelent-e. Ahogy az sem, hogy a gyakorlatilag tünetmentes hordozókban kialakul-e bármilyen védettség. Hogy mindezen kérdésekre választ kapjunk, ahhoz leginkább időre és sok-sok további kutatásra lesz szükség.