A Nature című folyóiratban a héten közzétett eredmények megkönnyíthetik az Y kromoszómán található génváltozatok felderítését és azok összekapcsolását bizonyos tulajdonságokkal, valamint a nemspecifikus genetikai betegségek személyre szabott terápiáinak fejlesztését is. Egy szintén most megjelent kísérőtanulmány szerzői már ezekre az eredményekre alapozva, egy szoftver segítségével szekvenálták további több mint negyven, a világ minden tájáról származó alany Y kromoszómáját.
Az eredmények azt mutatják, hogy az Y kromoszóma fejlődésében az egyének között nagymértékű eltérések mutatkoznak a méretet és a szerkezetet illetően is.
„Ez egy elképesztő munka és fontos mérföldkőnek számító kutatás a genetikában” – mondja az kiinduló publikáció kapcsán Dianne Newbury, az Oxford Brookes Egyetem orvosi genetika és genomika professzora, aki nem vett részt a vizsgálatban. Az Y-kromoszóma szekvenálásával teljes képet kapunk az emberi genomról, és számos olyan, a nemi kromoszómával kapcsolatos vizsgálatra nyílhat lehetőség, amely korábban nem volt opció, folytatja a szakértő.
Ismétlődő problémák
Az Y kromoszóma az egyike a két nemi kromoszómának, vagyis az X kromoszómával együtt meghatározza az ember biológiai nemét. A nőknek általában két X kromoszómájuk van, míg a férfiaknak általában egy-egy van mindkét típusból. Az Y kromoszóma fontos szerepet játszik a férfi nemi jellegek kialakításában. Ezen található a nemet meghatározó Y régió (SRY) génje, amely egy olyan fehérjét kódol, amely elősegíti a herék fejlődését, és gátolja a női nemi szervek, például a méh és a petevezetékek kialakulását.
Részleges szekvenálását 2003-ban végezték el a Humán Genom Projekt részeként, ennek során elkészült az első emberi genom első részletes leírása, amely azonban korántsem volt teljes. Az Y kromoszóma például annyira összetett szerkezetűnek bizonyult, sok hosszú, ismétlődő DNS-szekvenciával, hogy mostanáig kevesebb mint 50%-át sikerült leírni.
Amikor rekonstruálunk egy genomot a szekvenálás során, egész kromoszómákat nem tudunk egyben szekvenálni, mondja Adam Phillippy, az alaptanulmány egyik szerzője, a Nemzeti Humán Genomkutató Intézet vezető kutatója. „Csak apró darabkákat tudunk szekvenálni, és aztán ezeket össze kell raknunk. És akárcsak egy puzzle összerakásakor, mindig az ismétlődő, azonosnak tűnő részek a legnehezebbek, így ezeket hagyjuk a végére” – folytatja a szakértő.
A legmodernebb DNS-szekvenálási és gépi tanulási technológiák kombinációját, valamint a másik 23 emberi kromoszóma szekvenálásából nyert ismereteket felhasználva Phillippy csapata mostanra képes volt teljesen összerakni az Y kromoszómát.
A férfi nemi kromoszóma teljes szekvenciája 62 460 029 bázispárnyi DNS-t tartalmaz, ami 30 millióval több bázispárt jelent, mint ami legfrissebb referenciagenomban, a GRCh38-ben szerepel, amelyet az elmúlt 20 évben folyamatosan fejlesztettek.
Szekvenciák és variánsok
A kutatócsoport kijavította a GRCh38 hibáit, és feltárta több géncsalád, például a DAZ és az RBMY teljes szerkezetét, amelyek a spermiumtermelésben játszanak szerepet. Emellett 41 új fehérjekódoló gént azonosítottak, és betekintést nyertek a szatellit DNS-nek nevezett nem kódoló régiókba (amelyek nem hordozzák a fehérjék tervrajzát), valamint olyan szekvenciákba is, amelyeket a múltban gyakran összetévesztettek a bakteriális DNS-sel.
A T2T-Y nevű új genom létrehozása során szerzett tanulságokat felhasználva a csapat ezután kifejlesztett egy Verkko nevű szoftvert, amely további kromoszómák teljes szekvenciájának hatékonyabb összeállítására használható. Ez azért fontos, mert a T2T-Y egyetlen donor Y kromoszómája alapján készült, így nem ad teljes képet arról, hogy az emberiség körében milyen varianciák figyelhetők meg a kromoszómában.
A Verkko segítségével leírt 43 további Y kromoszóma szekvenciájáról egy külön tanulmányban számoltak be a kutatók.
A donorok Afrika, Amerika, Ázsia és Európa különböző populációiból származnak, és az 1000 Genom projekthez adományoztak DNS-mintákat. Ez egy nemzetközi kezdeményezés, amelynek célja az emberi genetikai változatosság katalogizálása. A szekvenciák tükrözték az Y kromoszóma modernkori variabilitását: a 43 kromoszóma és a T2T-Y közös elődjét hordozó személy mintegy 183 ezer évvel ezelőtt élhetett. A szekvenciák 45,2 millió és 84,9 millió bázispár közötti hosszúságúak voltak, és együttesen azt mutatják, hogy az Y kromoszóma mérete és szerkezete jelentősen diverzifikálódott az idők során.
Nem kódoló rejtélyek
A csapat különösen a kromoszóma ismétlődő régióiban talált meglepő változatosságot, mondta Charles Lee, a kísérőtanulmány vezető szerzője, a Jackson Genomikai Orvosi Laboratórium tudományos igazgatója és professzora. Lee elmondása szerint az Y kromoszóma tartalmazza a legnagyobb tömör, nem kódoló DNS-blokkot (úgynevezett heterokromatint) az egész emberi genomban. Ezt a régiót főként két ismétlődő DNS-szekvencia alkotja, amelyek a vizsgálatban résztvevőknél eltérő módokon szerveződtek, de mindig ugyanolyan 1:1-es arányban jelentek meg, ami a kromoszómában való előfordulási számukat illeti.
„Számomra ez erősen azt sugallja, hogy ennek a kromoszómarégiónak valamilyen még ismeretlen funkcionális jelentősége van” – mondja a szakértő. A szakértők egy ideje már nem tartják „szemétnek” a heterokromatin nem kódoló állományát, hanem úgy vélik, hogy ezek a régiók fontos szerepet játszanak a génkifejeződés szabályozásában, a sejtek működésében és az evolúciós változásokban.
Phillippy és csapata tanulmányukban azt is kifejtik, hogy a létező referenciagenomokat frissíteni kell, és az Y kromoszóma újonnan azonosított régióit megfelelő címkékkel kell ellátni. Lee és kollégái remélik, hogy idővel többet tudhatnak meg arról, hogy az Y kromoszóma szerkezeti varianciái milyen funkcionális hatással lehetnek az egészségre és a betegségekre, és milyen lehetséges kapcsolatuk van az emberi evolúcióval.
Kerstin Howe, a Wellcome Sanger Institute produkciós genomikai vezetője, aki nem vett részt a kutatásban, kiemelte az új eredmények fontosságát. „A 43, térben és időben változatos, teljes szekvenciás Y kromoszóma megismerése nemcsak a nemi kromoszómák evolúciójának vizsgálatában segít, hanem az emberi evolúció általánosabb vizsgálatában is” – mondja a szakértő.
Ami az Y kromoszómához köthető betegségek kezelésére szolgáló új terápiák kifejlesztését illeti, Phillippy elmondása szerint hosszú út vezet a genom megismerésétől a terápiák kifejlesztéséig, jóváhagyásáig és bevezetéséig, de kétségkívül fontos lépés történt ebbe az irányba. Ez olyan, mint egy tervrajz, amelyet eddig leginkább csak nézegetünk, mert amíg óriási lyukak vannak benne, azt sem tudtuk, hol kezdjünk hozzá, mondja.
„De most, hogy a lyukakat kitöltöttük, végre teljes a kép”
– folytatja.
