Az új módszerrel, amelyet Andrew Anzalone, a massachusettsi Broad Intézet munkatársa fejlesztett ki kollégáival együtt, rövid bázissorok adhatók hozzá vagy törölhetők a genomból, és akár a DNS egyetlen bázisa is módosítható lehet, jóval kevesebb nem kívánt következménnyel, mint amit az eddigi módszerek garantáltak.

A módszer egy nagy lépéssel közelebb hozza génszerkesztés ideálisnak gondolt formáját, amit valahogy úgy kell elképzelni, mint a szövegszerkesztő programok „keresés és csere” funkciója, vagyis hogy az ember csak rákeres a genomban a problémás szakaszokra, a génmódosító komplex meg odamegy ezekhez, és célzottan, a kockázatokat minimalizálva átírja a kívánt részeket.

A CRISPR eredeti módszerével ebből a funkcióból a hatékony „keresés” már évekkel ezelőtt megvalósult, ami nagyban hozzájárult a metódus gyors elterjedéséhez. A módszer keretében a Cas9 nevű protein egy vezető RNS-szálhoz kapcsolódik, amely komplementer a megkeresni kívánt DNS-szakasszal. Mivel az utóbbi években nagyon egyszerűvé és gyorssá vált a kívánság szerinti RNS-szekvenciák előállítása, a megoldással gyakorlatilag a genom bármelyik részét meg lehet keresni.

A művelet „csere” fázisa ugyanakkor jelentősen problematikusabb. A Cas9 ugyanis a célba vett helyen átvágja a DNS két szálát, ami nem kívánt mellékhatásokkal járhat. Előfordulhat például, hogy a szálakba nem tervezett szakaszok is bekerülnek vagy törlődnek, a komplexszel bejuttatott, a genomba beültetni kívánt szakasz ugyanis nem mindig a kívánt helyre épül be, és a kívánt beültetés általában a sejtek kevesebb mint 10 százalékánál működik.

Ezen problémák miatt a CRISPR-et eddig terápiás célzattal többnyire csak egy-egy gén működésének megszüntetésére használták, vagyis kivágtak belőle egy szakaszt, hogy az a továbbiakban nem legyen képes funkcionálni, kijavítani azonban nem próbálták a problémás DNS-részt.

Az említett problémák java abból adódott a Cas9 kapcsán, hogy az mind a két DNS-szálat átvágja. Míg a DNS javító mechanizmusai elég jól képesek működni, ha csak az egyik szál sérült, hiszen a komplementer szál segítségével szépen kiegészítik a problémás részeket, ha mindkét szállal gond van, a rendszer hajlamosabb lesz hibázni.

Ezért Anzalone és társai módosították a Cas9-et, összekapcsolva azt egy másik fehérjével. A hibrid proteinben egy extra részt, egy egyszálú DNS-szakaszt kapcsoltak a vezető RNS-hez. A Cas9 a javítandó szakaszon belevág a DNS egyik szálába, és oda beilleszti a magával hozott, javított szekvenciát. Ezt a javító mechanizmusok inkorporálják a DNS-be, majd észlelve a két szál közötti eltéréseket, a másik szálat is módosítják az új szakasznak megfelelően, anélkül, hogy a másik szálat átvágnák.

Az új módszerrel sokkal precízebben, kevesebb hibával lehet elvégezni a változtatásokat, és a módszer hatékonyabb is a korábbinál. Az egyetlen korlátja a technikának, hogy nem lehet vele akármilyen hosszúságú szakaszt szerkeszteni, a kísérletek során a leghosszabb sikeresen lecserélt szekvencia 44 bázis hosszúságú volt. Ez azonban annyiból egyáltalán nem gond, hogy rengeteg olyan betegségokozó mutáció létezik, amelyben egyetlen bázispár hibája okozza a problémákat.